Kraujodaros dinamikos procesai

TURINYS

Įvadas

1. Matematinių modelių apžvalga

1. Kraujodaros sistema

2. Granulocitopoezės matematinis modelis

1. Tiesinė analizė

2. Netiesinė analizė

3. Monocitų – granulocitų matematinis modelis

4. Kraujo retikulocitų dinamikos matematinis modelis

5. Efektyvios ir neefektyvios eritpoezės hipotezės

matematinė realizacija

6. Trombocitų gamybos matematinis modelis

7. Eksperimentas

Išvados

Literatūros sąrašas

Įvadas

Kraujo gamyba yra aktyviai kontroliuojamas reguliuojamas

procesas, pasižymintis grįžtamojo ryšio poetikinetiniais mechanizmais.

Įvairių patologijų atveju, eksperimentinių poveikių, o taip pat normalios

kraujodaros atveju, periferiniame kraujyje vyksta subrendusių kraujo

ląstelių skaitlingumo svyravimai. Kadangi kraujodaros sistemoje valdymo

signalo perdavimas yra susijęs su tokiais, palyginus ilgalaikiais

procesais, kaip ląstelių dauginimasis, augimas ir vystimasis, tai galima

teigti, kad ciklinių svyravimų atsiradimo priežastis yra laiko vėlavimas

grįžtamojo ryšio mechanizmuose. Šių mechanizmų sutrikimai iššaukia

periodines kraujo ligas. Šių ligų metu simptomai kartojasi laiko diapazone

nuo milisekundžių (ms) iki valandų su pastoviu periodu, nepriklausančiu nuo

išorinių (organizmo atžvilgiu) poveikių.

Kraujo ląstelių skaičiaus svyravimai sveikame organizme

dažniausiai skiriasi nuo svyravimų esant patologijai (tai įtakoja ląstelių

brendimas ir diferenciacija). Nagrinėjant tuos skirtumus matematinių

modelių pagalba galima gauti svarbias išvadas apie kraujodaros sistemos

struktūrą bei funkcionavimą, o taip pat nurodyti optimalius patologijų

aptikimo bei gydymo būdus.

Šiuo metu organizmo fiziologijoje, o ypač tokiose srityse kaip

kraujo gamyba, imunologija ir endokrinologija, pagrindine problema tampa

tarpusavio sąveika, o taip pat vystymosi ir brendimo procesai. Dėl to

matematiniam organizmo fiziologinių sistemų modeliavimui būtina taikyti

diferiancialines-skirtumines llygtis, kurios atsižvelgia į šį labai svarbų

biologinėms sistemoms pasėkmių efektą.

1. MATEMATINIŲ MODELIŲ APŽVALGA

Matematinio modeliavimo metodas plačiai taikomas, norint geriau

suprasti kraujodaros reguliacijos mechanizmų prigimtį. Taikant šį metodą

nagrinėjamos fiziologinės sistemos. Yra svarbu sukurti modelį, kuris

atspindėtų realią situaciją. Matematiniai modeliai, įvertinantys

fiziologinių sistemų elgesį, yra imituojami naudojant įvairia skaimenines

ir analogines technikas.

1. KRAUJODAROS PROCESAI

Dauguma fiziologinių procesų pasižymi ryškiu kintamųjų svyravimu. Tai

taip pat galioja ir forminių kraujo elementų atveju. Tuomet galima teigti,

kad organizme galioja kontrolės mechanizmai, veikiantys grįžtamojo ryšio

principu. Neabejotina, kad ciklinių veiksnių sveikame organizme tyrimas,

taip pat tyrimas svyravimų ir veiksnių, esant patologijai, eksperimentinio

kišimosi būdu gali suteikti naudingos informacijos apie organizmo sistemų

funkcionavimą. Be to, svyravimai sveikame organizme dažniausiai skiriasi

nuo svyravimų esant patologijai. Tų skirtumų žinojimas, jų išreiškimas

griežtomis matematinėmis formulėmis palengvintų patologijų aptikimą ir jų

gydymą.

Yra paskelbta daug eksperimentinių duomenų apie subrendusių kraujo

ląstelių skaičiaus svyravimus gyvūnų ir žmonių kraujyje įvairių patologijų

atveju, po eksperimentinio kišimosi, normalios kraujo apytakos atveju.

Daugumoje matematinių modelių ląstelių skaičiaus svyravimai aiškinami tuo,

kad kraujo apytakos sistemoje egzistuoja vėlavimas, kuris susidaro dėl

ląstelių brendimo ir diferenciacijos.

Kraują sudaro plazma ir joje esantys forminiai elementai: raudonieji

kraujo kūneliai (eritrocitai), baltieji kraujo kūneliai (monocitai,

granulocitai ir limfocitai) bei trombocitai. Kiekviena kraujo ląstelių

rūšis atlieka organizme savo specialią funkciją ir turi konkretų apibrėžtą

gyvenimo ciklą.

Limfocitų susidarymas vadinamas limfopoeze, visų kkitų kraujo ląstelių –

mielopoeze (eritrocitų – eritropoeze, granulocitų – granulocitopoeze ir

t.t.). Kraujo gamyba vyksta kraujodaros organuose: mielopoezė –

raudonuosiuose kaulų čiulpuose, limfopoezė – blužnyje, limfmazgiuose ir

kitose limfinio audinio sankaupose.

Visų kraujo gamybos krypčių pradininkės – tai vienodos taip vadinamos

kamieninės kraują gaminančios ląstelės (KKL – kraujodaros kamieninės

ląstelės). Ilgainiui jos diferencijuojasi ir tampa jau vienos ar kitos

konkrečios kraujo ląstelių grupės pradininkėmis: eritroblastais,

limfoblastais, monoblastais ir megakarioblastais. Kamieninės kraujodaros

ląstelės pasižymi šiomis savybėmis:

1) sugeba pačios palaikyti savo populiacijos dydį tam tikrose ribose;

2) sugeba diferencijuotis į tam tikrą rūšį.

Kamieninių kraujodaros ląstelių diferenciacijos procesas (pav.1.1)

vyksta keliomis stadijomis ir yra negrįžtamas: ląstelės iš labiau

diferencijuotos būsenos negali grįžti į mažiau diferencijuotą.

Diferenciacijos proceso metu kamieninės kraujodaros ląstelės apsiriboja

galimybe pasirinkti diferenciacijos kryptį. Be to keičiasi reguliacijos

pobūdis.

Kamieninė kraujodaros

ląstelė

Pav. 1.1 Kamieninių kraujodaros ląstelių diferenciacijos procesas

Neabejotina, kad kraujodara yra griežtai reguliuojamas procesas.

Reguliavimas čia – tai ne vien tik kraujo ląstelių skaičiaus palaikymas.

Kraujodaros reguliacija žymiai sudėtingesnė: ji išlaiko dinaminį stabilumą

nuolat keičiantis organizmo poreikiams. Tai humoralinė reguliacija. Tačiau,

esant nuolatiniam ir dideliam kraujo ląstelių poreikiui, didelis jautrumas

jam galėtų išsekinti organizmo kraujodaros sistemą – išsekinti kamieninių

kraujodaros ląstelių populiaciją. Bet eksperimentai rodo, kad kraujodara

atsistato ir po labai didelio ląstelių netekimo. Galima teigti, kad

egzistuoja grubesnė reguliacijos sistema, priklausanti tik nuo kamieninių

kraujo ląstelių skaičiaus, tt.y. lokalinio reguliacijos lygio.

Taigi egzistuoja du kraujodaros reguliacijos lygiai:

Pirmas lygis – tai toli veikianti humoralinė reguliacija, kurią atlieka

įvairūs hormonai – poetinai. Šio tipo reguliacija pasižymi operatyvumu,

dideliu jautrumu pareikalavimui ir veikia jau iš dalies diferencijuotas

ląsteles, turinčias didelį proliferacijos potencialą. Jis veikia grįžtamojo

ryšio principu.

Antrasis lygis – tai lokalinė reguliacija kamieninių kraujo ląstelių

populiacijos lygiu. Labai įdomi hipotezė, kuri sako, kad kraujodaros

mikroaplinkoje egzistuoja taip vadinamos “nišos” ir jose kaupiasi KKL. Ir

tik tos kamieninės ląstelės, kurioms neužtenka vietos “nišose”, ima

diferencijuotis. Jei yra laisvų “nišų”, vyksta KKL prolifemija, t.y.

kamieninės kraujo ląstelės dauginasi ir užpildo laisvas vietas. Taip

palaikomas pastovus KKL populiacijos dydis. Aiškios ribos tarp kamieninių

kraujodaros ląstelių ir ląstelių – pradininkių nėra.

Kraujas sudarytas iš ląstelių ir tarp ląstelinės medžiagos – plazmos.

Organizmo gyvybinėje veikloje kraujas atlieka labai svarbų vaidmenį.

Organams ir audiniams jis pristato maisto medžiagas ir išneša apykaitos

produktus. Kraujas audiniams taip pat atneša deguonį ir išneša iš jų

anglies dioksidą. Per kraują vidaus sekrecijos liaukų hormonai veikia

atskirų organų ir organizmo sistemų funkciją. Kraujas atlieka ir apsigynimo

funkciją: kai kurios ląstelės yra fagocitai ir naikina įvairius į jas

patekusius svetimkūnius. Kraujyje yra ypatingų medžiagų – antitoksinų,

kurie detoksikuoja įvairius nuodus, pasigaminančius organizme arba

patenkančius į jį iš aplinkos.

Kraujo plazma, arba tarpląstelinė kraujo medžiaga, yra klampi baltiminė

substancija. Iš kraujo baltymų ssvarbiausi yra albuminai ir globulinai (jie

sudaro ląsteliniams elementams atitinkamą terpę) ir fibrinogenas,

dalyvaujantis kraujo krešėjime.

Kraujo ląsteliniai elementai yra: trombocitai (kraujo plokštelės),

eritrocitai ir leukocitai:

Trombocitai – tai smulkios įvairios formos apie 3 μ diametro kraujo

plokštelės. Jų 1 mm3 kraujo yra nuo 100,000 iki 300,000.

Eritrocitai, arba raudonieji kraujo kūneliai, perneša deguonį iš

kraujo į audinius. Eritrocitų citoplazmoje yra pigmento hemoglobino –

sudėtingo baltymo, nuo kurio kraujas yra raudonas. Turėdami hemoglobino,

eritrocitai perneša deguonį iš plaučių į audinius.

Leukocitai, arba baltieji kraujo kūneliai, organizme atlieka apsigynimo

funkciją. Šios ląstelės turi branduolį ir kai kurių citoplazma grūdėta.

Pagal šį požymį leukocitai skirstomi į grūdėtuosius ir negrūdėtuosius:

Grūdėtieji leukocitai, arba granuliocitai, yra apie 9-12 μ diametro.

Pagal grūdelių savybes ir jų nusidažymą granuliocitai skirstomi į

acidofilinius (eozinofilinius), bazofilinius ir neutrofilinius.

Acidofilinių (eozinofilinių) leukocitų citoplazmoje yra stambių, vienodo

dydžio grūdelių, nusidažančių rūgščiais dažais. Eozinas juos nudažo

raudonai. Tų ląstelių branduoliai dažniausiai pasidaliję į du segmentus.

Bazofiliniuose leukocituose yra stambių skirtingo dydžio grūdelių, kurie

nusidažo baziniais dažais. Azuru 2-eozinu šių ląstelių grūdeliai nusidažo

mėlynai. Neutrofiliniuose leukocituose yra smėlio pavidalo grūdelių, kurie

dažosi tiek baziniais, tiek rūgščiais dažais. Dažant kraujo tepinėlį azuru

2-eozinu, grūdeliai nusidažo šviesiai violetine spalva. Iš visų

granuliocitų neutrofilinių leukocitų yra daugiausia. Daugiausia randama

segmentuotųjų neutrofilų (ląstelės su segmentuotais branduoliais), rečiau –

jaunesnių formų su lazdelių pavidalo branduoliais, vadinamųjų lazdelinių

neutrofilų, ir labai

retai randama ląstelių su pupelių pavidalo

branduoliais – jaunų neutrofilų.

Visų grūdėtųjų leukocitų funkcija yra svarbi, bet nevienoda.

Neutrofiliniai leukocitai labai judrūs, sugeba fagocituoti. Acidofiliniai

leukocitai fagocituoja silpniau, todėl manoma, kad jų pagrindinė funkcija

yra saugoti organizmą nuo intoksikacijos ir alergijos. Bazofilinių

leukocitų funkcija dar nepakankamai ištirta.

Negrūdėtieji leukocitai skirstomi į limfocitus ir monocitus. Limfocitai

– 6,5-8,5 μ diametro ląstelės. Jie turi apvalų standų branduolį, apsuptą

plonu citoplazmos sluoksniu. Monocitai – pačios didžiausios, apie 15-20 μ

diametro, kraujo ląstelės. Jų branduolys didelis, pupos formos, citoplazmos

apvalkalėlis juose daug pplatesnis, negu limfocitų.

Atsiradus uždegiminiam židiniui organizme, limfocitai ir monocitai

tampa aktyviomis fagocituojančiomis ląstelėmis. Limfocitai taip pat perneša

antikūnius.

Įvairių leukocitų formų santykis procentais, vadinamas leukocitų

formule. Sveikų suaugusių žmonių leukocitų formulė skaičiais išreiškiama

taip:

|Grūdėtieji |Negrūdėtieji |

| |iai |iai |ai |i |

| |ai |i | | | | |

|Iki |3- |60-70 % |2-4 % |0,5 |20-25 % |6- |

|1 % |4 % | | |-1 % | |8 % |

Kraujodara yra daugiapakopė ląstelių diferenciasija, dėl to į

kraujotaką ppatenka (arba susikaupia) leukocitų bei kitų forminių elementų.

Visų granuliocitų ląstelės bręsta dalydamosi. Paskutinioji besidalijanti

ląstelė – mielocitas – virsta metamielocitu (anksčiau vadinta jaunu

granuliocitu), kuris tampa lazdeliniu arba segmentuotu ir tuoliau

nesidalija. Monocitų cirkuliacijos kraujyje trukmė yra 72 val. Po to jis

virsta judriu ir fiksuotu makrofagu, kurio gyvavimo trukmė tiksliai

nežinoma.

Monocitai kilę iš granuliocitų pirmtakų – monocitinių ląstelių, o

makrofagai – iš monocitų, patenkančių iš kraujo į audinius.

Monocitopoezė turi stadijas: monoblastas → promonocitas → monocitas.

Monocitas atsiranda kaulų čiulpuose. Po 30-60 val. dalijasi ir iškart

patenka į kraują (tuo skiriasi nuo granuliocitų), iš ten – į audinius ir į

kraują nebegrįžta. Subrendę monocitai gali dalytis virsdami makrofagais

(stambios ląstelės su keliais branduolėliais ir netaisyklingų ribų

citoplazma).

Šiuo metu organizmo fiziologijoje, o ypač tokiose srityse kaip kraujo

gamyba, imonologija ir endokrinologija, tampa pagrindine problema dėl

tarpusavio sąveikos, o taip pat vystymosi ir brendimo procesai. Dėl to

matematiniam organizmo fiziologinių sistemų modeliavimui būtina taikyti

diferencialines – skirtumines lygtis, kurios atsižvelgia į šį labai svarbų

biologinėm sistemoms pasėkmių efektą.

Kaip pavyzdį panagrinėsime paprasčiausių granulocitopoezės matematinį

modelį.

GRANULOCITOPOEZĖS MMATEMATINIS

MODELIS

Granulocitai – tai baltieji kraujo kūneliai. Visas granulocitarines

ląsteles žmogaus organizme sąlyginai galima suskaidyti į tris dalis:

“gamyklą”, kurią sudaro proliferuojantys granulocitų pradininkai, esantys

kaulų čiulpuose, “sandėlį”, kurį sudaro bręstantys jau nebesugebantys

dalytis granulocitai, taip pat esantys kaulų čiulpuose, ir “vartotoją”- tai

granulocitai periferiniame kraujyje.

[pic]

Pav. 2.1

Apibrėšime ryšius tarp šių grupių arba pulų (angliškai “pool” – grupė).

“Vartotojas” tiesiogiai surištas tik su “sandėliu”, kuriame jis užsisako ir

iš kurio paima paruoštą vartojimui produkciją. Savo ruoštu “sandėlys”,

kurio atsargos turi pastoviai pasipildyti, tiesiogiai surištas tik su

“gamykla”, gaminančia šią produkciją. Produkcijos gamybai reikalingas

laikas h, lygus ląstelių amžiui, kuriame nutrūksta jų dauginimasis, t.y.

kada jos pereina į “sandėlį”. Taigi, sistema “vartotojas-sandėlys-gamykla”

yra dinaminė sistema su dviem grįštamaisiais ryšiais ir vëlavimu “gamyklos”

bloke.

Tegul G(t), S(t) ir P(t) – atitinkamai “vartotojo”, “sandėlio” ir

“gamyklos” pulų skaitlingumai laiko momentu t. Tuomet sistemos “vartotojas-

sandėlys-gamykla” funkcionavimą galima aprašyti šia diferencialinių-

skirtuminių lygčių sistema:

[pic]

Kur pastovūs dydžiai KG, KS, KP – atitinkamų grupių vidutiniai

skaitlingumai, o rG, rS, rP – tiesiniai atitinkamų pulų ląstelių skaičiaus

augimo koeficientai. Jie teigiami ir tai atitinka jų bioliginę reikšmę.

Tiesinio augimo greičio priklausomybė nuo S(t) (2.1) lygtyje atitinka

samprotavimus, kad “vartotojo” produkcijos kiekis turi turėti tendenciją

augti, augant produkcijai “sandėlyje”, o lygtyje (2.2) tiesinio augimo

greičio koeficiento priklausomybė nuo P(t) aiškinama tuo, kad dėl gamybos

kiekio didėjimo auga “sandėlio” produkcijos kiekis.

Parametrai a ir b – grįžtamojo ryšio parametrai. Parametras a

charakterizuoja subrendusių ląstelių patekimo į kraują greitį, t.y.

produkcijos perėjimą iš “sandėlio” “vartotojui” greitį. Parametras b

reguliuoja ląstelių gamybos kaulų čiulpuose greitį, t.y. gamybos greitį

“gamykloje”. Parametras a realizuoja teigiamą grįžtamąjį ryšį tarp

“sandėlio” ir “vartotojo”, b – neigiamą grįštamąjį ryšį tarp “sandėlio” ir

“gamyklos”.

Vidutiniai ląstelių skaitlingumai KG, KS, KP fiksuojami. Buvo paimta

KG=3000, KS=70000, KP=2000 ląstelių/mm3. Šiuo atveju dydis h (laikas,

reikalingas gamybai) taip pat pastovus. Atsižvelgiant į eksperimentinius

duomenis, buvo ppaimta h=6 dienoms.

2.1 TIESINĖ ANALIZĖ

Toliau nagrinėsime stabilumo būseną, kai:

G(t)≡KG; S(t)≡KS; P(t)≡KP. (2.1.1)

Padarome pakeitimus lygčių sistemoje (2.1) – (2.2):

G(t)=KG[1+x(t)];

S(t)=KS[1+y(t)]; (2.1.2)

P(t)=KP[1+z(t)].

Tuomet gausime atitinkamą diferencialinių lygčių sistemą:

x(t)=rG[y(t)-x(t)][1+x(t)];

y(t)=[(rS-rS*)x(t)-rSy(t)- rSz(t)][1+y(t)];

(2.1.3)

z(t)=[(rP-rP*)y(t)-rPz(t-h)][1+z(t)].

Šiai lygčių sistemai yra sudaromas tiesinės dalies charakteringasis

kvazipolinomas:

P(λ;rS;rP)=[λ+rPeλ h][λ2+(rG+rS)λ+rS*rG]+rS(rP*-rP)(λ+rG)

(2.1.4)

Šioje lygtyje: h<1; rG>0; rP*>0.

Toliau D–suskaidymo metodu ištirsime kvazipolinomo šaknų išdėstymą, kai

parametrai rS ir rP yra teigiami.

Parametrai plokštumą rS, rP suskaidysime kreivėmis, kurios taškai yra

kvazipolinomo šaknys, turinčios bent vieną nulį ant menamos ašies. Taškai

asantys vienoje D-suskaidymo srityje atitinka kvazipolinomą su vienodu

skaičiumi šaknų, turinčių teigiamas realiąsias dalis, t.y. Reλ>0.

Dabar surasime šias kreives. Tuo tikslu sprendžiame charakteringojo

kvazipolinomo lygtį, kai λ>0:

P(λ;rS;rP)=[0+rPeλ h][02+(rG+rS)0+rS*rG]+rS(rP*-rP)(0+rG)

rPrS*rG+ rSrP*rG-rSrPrG=0 /: (-rG) (2.1.5)

rPrS*- rSrP*- rSrP=0

Ši lygtis yra viena D-suskaidymo kreivių – hiperbolė su asimptotėmis

rS=rS*; rP=rP*.

Kitas D-suskaidymo kreives galima gauti įstačius į charakterinojo

kvazipolinomo lygtį λ=iσ ir atskyrus realias ir menamas dalis.

Taigi šios lygtys užduoda kreives, kurios padalina visą parametrų

plokštumą (rS;rP) į sritis. Esant skirtingoms parametrų reikšmėms, gaunama

kokybiškai skirtingus D-suskaidymo sričių išdėstymus. Galima išskirti 6

skirtingus atvejus:

1. Atvejis. Kai parametrai yra apibrėžti:

[pic]tuomet D-suskaidymo sritys atrodys šitaip:

[pic]

2. Atvejis. [pic]

[pic]

3. Atvejis. [pic]

[pic]

4. Atvejis. [pic]

[pic]

5. Atvejis. [pic]

[pic]

6. Atvejis. [pic]

[pic]

2.2 NETIESINĖ ANALIZĖ

Norint gauti diferencialines lygčių sistemos periodinius sprendinius

srityje D2 yra gaunamos labai didelės ir patogios praktiniam panaudijimui

formulės. Todėl atveju apsiribojama skaitiniai metodais. Pabandysime

parinkti parametrų reikšmes mūsų sprendžiamai diferencialinei lygčių

sistemai. Įvairių žinynų teigimu, laikas , kuris reikalingas subrandinti

granuliocitams yra vidutiniškai 6 (4-8) paros. Bendrai paėmus atskiram

individui šis laikas skirtingas. Jis priklauso nuo individo bioritmo. Todėl

kiekvienu nagrinėjamu atveju šis parametras turėtų būti vertinamas

individualiai. Toliau nagrinėdami sistemą pasirinksime h=6 paros. Esant

normaliai kraujodarai, mieloleukozei ir periodinei neutropenijai galima

nustatyti, kad rS*=-0,026; rP*=0,45. Taip pat yra nustatyta, kad esant

normaliai kraujodarai arba mieloleukozei rG=0,2. Taip pat nustatyta, kad:

KG=3000, KS=70000, KP=2000 ląstelių/mm3.

Psatebėsime, kad rP*<π/2h. Jei būtų atvirkščiai, tada sistema prarastų

galimybę nuolatos didinti svyravimus. Todėl šis atvejis netiktų chroninėms

leukozėms, kada ligoniams yra tikrinami baltieji kraujo kūneliai kaulo

smegenyse ir kraujyje. Toliau pastebėsime, kad rS*<0. Tai reiškia, kad kai

“vartotojui” trūksta produkcijos, tada “sandėlyje” šios produkcijos mažėja.

Toliau pastebėsime, kad tiesinio koeficiento rG išaugimo periodinės

neutropijos atveju paaiškinamas tuo, kad ši liga dažniausiai būna įgimta ir

šiuo atveju yra išlaikoma normali reguliacija.

Normali kraujodara. Laikysime a=1,017, b=0,607. Grafikuose (2.2.1) –

(2.2.2) pateikti eksperimentinių duomenų ir granulocitopoezės modelio

(2.1.1) – (2.1.3) grafiko G(t) sugretinimas. Modelio reikšmės: h=6,

rG=1,53, rP=0,28. Teirinė kreivė gana gerai sutampa su eksperimentiniais

taškais.

[pic]

Grafikas 2.2.1. Granulocitų skaičiaus dinamika sveiko

individo

kraujyje

Chroniškos mieloleukozės atvejis. Šiuo atveju subrendusių granulocitų

skaičius gali išaugti net iki kelių milijonų ląstelių viename mm3.Tuomet

smarkiai padidėja G(t), S(t) ir P(t) svyravimų amplitudė bei periodas

(grafikas 2.2.2). Ši ligos stadija gali tęstis kelis metus, bet po to

įvyksta paūmėjimas, pasireiškiantis tuo, kad kraujyje ir kaulų čiulpuose

beveik visiškai išnyksta subrendę granulocitai. Granulocitų vietą užima

proliferuojantys jų pradininkai, kuriuos vadina vėžinėmis ląstelėmis

(“gamyklos“ ląstelės). Būna atvejų, kada ūmi leukozė išsivysto per kelias

dienas, aplenkdama ilgą chroniškos mieloleukozės etapą. Ūmios leukozės

atsiradimą galima paaiškinti tuo, kad milžiniškos ląstelių gamybos

rezultate (keli milijonai) kaulų čiulpai išsenka, pavargsta ir praranda

savybę subrandinti ląsteles. Nagrinėjant eksperimentinius rezultatus ir

lyginant juos su modelio grafiku G(t), galima teigti, kad šiuo atveju

diferencialinių lygčių sistema (2.1.1) – (2.1.3) gerai aprašo chronišką

mieloleukozę. Čia laikoma h=6, a=1,01, b=0,001, rG=0,2, rP=0,45, rS=2,6.

[pic]

Grafikas 2.2.2. Granulocitų skaičiaus dinamika sergančio

chroniška mieloleukoze ligonio kraujyje

Periodinė neutropenija. Grafike (2.2.3) sugretinami eksperimentiniai

duomenys ir teorinė kreivė G(t), kai a=1,01, b=0,045, rG=1, rP=0,22,

rS=2,6. Kaip matome, eksperimentiniai taškai gana gerai sutampa su teorine

svyravimo kreive.

[pic]

Grafikas 22.2.3. Granulocitų skaičiaus dinamika sergančio periodine

neutopija ligonio kraujyje

MONOCITŲ GAMYBOS MATEMATINIS

MODELIS

Pradedama nuo jau nagrinėto granulocitopoezės modelio. Ši sistema yra

dinaminė su 2 grįžtamaisiais ryšiais ir vėlavimu “gamyklos” bloke.

Unipotentinės pradininkės gali vystytis ir į monocitus. Vadinasi tuo

pačiu metu yyra ir monocitų pradininkės.

[pic]

Monocitų gamybos kryptyje nėra “sandėlio”, nes kaulų čiulpuose jų

rezervai yra nežymūs. Šiuo atveju diferencialinė lygtis būtų tokia:

[pic]

čia:

G(t) – granuliocitų skaičius kraujyje laiko momentu t;

S(t), P(t), M(t) – “sandėlio”, “gamyklos” ir monocitų grupių

skirtumai;

rG, rS, rP, rM – tų grupių tiesiniai augimo koeficientai. Laikomi

teigiamais;

aPG, aPM – diferenciacijos greičiai į granulocitopoezės ir

monocitopoezės puses;

hP – ląstelių subrendimo laikas “gamykloje”;

hS – ląstelių buvimo “sandėlyje” laikas.

Tikslesniam duomenų aprašymui DL sistema (3.1) – (3.4) buvo

modifikuota. Granuliocitų – monocitų eilės dinaminė skaitlingumo lygtis

buvo suskaidyta į dvi lygtis, kurios atskirai aprašo monocitų ir

granuliocitų pradininkų skaitlingumo kitimą. Anksčiau jų ląstelė –

pradininkė buvo bendra. Lygtyje tai rodo santykis tarp monocitų ir

granuliocitų vystymosi krypčių.

Gaunasi diagrama ir llygčių sistema:

[pic]

čia:

P(t) – ląstelių pradininkų komituotų į granulocitopoezės pusę

skaičius;

Q(t) – ląstelių pradininkų komituotų į monocitopoezės pusę skaičius;

c,d – parametrai, reguliuojantys konkurencijos tarp granulociyų ir

monocitų grupių gylį.

Paprasčiausiame granulocitopoezės modulyje nekreipiama dėmesio į tai,

kad kraujyje visada cirkuliuoja nedidelis “gamyklos” ląstelių skaičius. Tai

yra jaunos nesubrendusios granulocitų pradininkės. Todėl nagrinėjama tokią

DL sistema:

[pic]

čia parametras c rodo nesubrendusius granulocitus kraujyje. Kai

rS>>rG,rP , tai iš Tichonovo teoremos seka:

[pic]

tada iš (3.10) – (3.12) seka:

[pic]

čia α = a + c –– ac

(3.10) – (3.12) sistema turi tokias pusiausviros būsenas su

neneigiamomis konstantomis:

[pic]

Pirmoji iš būsenų visada nestabili. Toliau, kai [pic] teisinga lygybė:

[pic][pic]

Jei tam tikru pradiniu laiko momentu t=t0 pakankamai mažas G(t0), tada

P(t) asimptotiškai artėja į stacionarų šios lygties sprendinį:

[pic]

Ši lygtis turi šias savybes, kai [pic] ir ab=δ, rP=r:

1. Kai δ< lokalinio asimptotinio stabilumo nagrinėjimas susiveda į

kvazipolinomo šaknų nagrinėjimą:

P(λ)= λ + γr + re(-λh)

2. Charakteringas polinomas, linearizuotas pusiausviros taško N(t)≡K

aplinkoje diferencialinės lygties (parašyta prieš savybes), turi vieną

menamų šaknų porą ±iσ0, o kitos lygties šaknys – neigiamos realios dalys,

tenkinančios sąlygą:

[pic]

čia σ0 – vienintelė lygties δ+cosσh=0 šaknis, priklausanti intervalui

[pic].

3. Įrodoma, kad:

[pic]

[pic][pic]

[pic]

Tada galima įrodyti, kad 0KR išraiškos [pic]tampa neigiamas

ir taip pat iššaukia sumažinimą komitirovinių pirmtakių grupės kiekio

augimo greitį. Ir atvirkščiai, prie

R(t-1)