Antinksciu zieves hormonai

Antinksčiai yra poriniai virš inkstų esantys organai, sveriantys apie 4

gramus. Juos sudaro žievinė ir šerdinė dalys. Žievės pagrindą sudaro

ląstelės, kurių citoplazmoje yra lipoidinių grūdelių. Šerdinėje dalyje yra

chromafininių ląstelių, kurių gali būti ir kitose organizmo vietose. Tai

sudaro chromafininę sistemą.

Antinksčių žievė susiformavo iš mezoderminio liaukinio audinio, o šerdinė

dalis, kaip ir simpatinė nervų sistema – iš ektoderminių ląstelių.

Antinksčių dalys sintetina ir išskiria įvairius hormonus ir katecholaminus.

Struktūra. Antinksčių žievė sudaryta iš trijų ląstelių sričių:

paviršinės, arba kamuolinės (15%), vidurinės, arba pluoštinės (78%), ir

vidinės, aarba tinklinės (7%). Nors antinksčių žievė sintetina daug įvairių

steroidų, kurių kristalinių formų yra išskirta daugiau kaip 50, bet tik

nedaugeliui jų būdingas biologinis aktyvumas. Atsižvelgiant į savybes ir

vyraujantį aktyvumą, skiriamos trys steroidų klasės: gliukokartikoidai,

mineralkortikoidai ir lytiai hormonai.

Antinksčių žievės hormonai yra ciklinės struktūros junginiai, kurių

pagrindas – steranas (ciklopentanperhidrofenantrenas). Šią struktūrą sudaro

trys kondensuotieji cikloheksano (A, B, C) ir vienas D ciklopentano ciklai:

[pic]

Stearanas (ciklopentanperhidrofenantrenas)

Steranas turi šešis kampinius asimetrinius anglies atomus, todėl gali

turėti 26=64 stereoizomerus. Įtraukiant į sterano strukūrą papildomus

pakaitus, galimų sstereoizomerų skaičius dar padidėja.

A ir B, B ir C, C ir D sandūra gali būti cis- arba trans- formos.

Gamtiniuose steroiduose tarp ciklų B ir C visada yra trans- sandūra. Ciklai

A ir B gali turėti tiek trans-, tiek ir cis- ssandūrą. Erdvėje šešianariai

ciklai įgyja stabilesnę kėdės transformaciją. Vandenilio atomų ir pakaitų

padėtis apačioje ar virš ciklo plokštumos žymima atitinkamai α ar β. Pvz.2

Pvz. 2 Steroidų erdvinė struktūra

Steroidai yra skirstomi, atsižvelgiant į angliavandenilio radikalo ilgį

prie C-17 (1 lentelė). Steroidinių hormonų pavadinimai priklauso nuo –CH3

grupių skaičiaus. Jei yra viena –CH3 grupė, vadinami estranu (18C), jei dvi

– androstanu (19C), o jei abi metilo grupės ir dvianglis fragmentas prie C

– 17 – pregnanu (21C). Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai

pavadinimai nurodyti 2 lentelėje.

1 lentelė. Steroidų klasifikacija, atsižvelgiant į angliavandenilio

radikalo ilgį prie C17

| |s | | |

| |e | | |

|H |0 |Androstanas |Vyriškieji lytiniai|

|26CH3 | | | |

2 lentelė. Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai pavadinimai

|Įprastinis pavadinimas |Cheminis pavadinimas |

|Androstano dariniai |

|Androstendionas |4-androsten-3,17-dionas |

|Dehidroepiandrosteronas |3β-hidroksi-5-androsten-17-onas |

|(DEA) |3α-hidroksi-5β-androstan-17-onas |

|Etiocholanolonas |17β-hidroksi-4-androsten-3-onas |

|Testosteronas | |

|Estrano dariniai |

|Estradiolis |1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diolis |

|Estriolis |1,3,5(10)-estratrien-3,16α17β-triolis |

|Estronas |3-hidroksi-1,3,5(10)-estratrien-17-onas |

|Pregnano dariniai |

|Aldosteronas |11β,21-dihidroksi-3,20-diokso-4-pregnen-18-alis |

|Kortikosteronas |11β,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |

|Kortizolis |11β,17α,21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |

|Kortizonas |17α,21-dihidroksi-4-pregnen-3,11,20-trionas |

|11-deoksikortikosteronas |21-hidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |

|(DOK) |17,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |

|11-deoksikortizolis |9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien3,20-dio|

|Deksametazonas |nas |

|9α-fluorkortizolis |9α-fluor-16α-metil-11β,17α,21-trihidroksipregnan-4-en-3|

|Prednizolonas |,20-dionas |

|Prednizonas |11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien-3,20-dionas |

|Pregnandiolis |17α,21-dihidroksipregnan-1,4-dien-3,11,20-trionas |

|Pregnantriolis |5β-pregnan-3α,20α-diolis |

|Pregnenolonas |5β-pregnan-3α,17α,20α-triolis |

|Progesteronas |3β-hidroksi-5-pregnen-20-onas |

| |4-pregnen-3,20-dionas |

|Cholestano dariniai |

|Cholesterolis |5-cholesten-3β-olis |

Gliukokortikoidai ir mineralkortikodai yra pregnano, androgenai –

androstano, o estrogenai – estrano dariniai:

Pregnanas Androstanas

Estranas

Antinksčių žievės hormonams nebūdingas absoliutus veikimo savitumas,

pvz., gliukokortikoidai veikia kaip silpni mineralkartikoidai,

mineralkartikoidams būdingas tam tikras gliukokartikoidinis aktyvumas. Jie

veikia per plazmos ar branduolių receptorius. Po to šie receptoriaus –

hormono kompleksai jungiasi su specialiomis DNR sritimis ir reguoliuoja

genų ekspresiją. Kinta tam tikrų baltymų sintezės greitis bei metaboliniai

procesai ląstelėse. Antinksčių žievės hormonai vykdo svarbias, dažnai su

organizmo gyvybe susijusias funkcijas.

Gliukokartikoidai – steroidai, kurių struktūroje yra 21 anglies atomas.

Nors jiems būdingas įvairus biologinis poveikis, bet svarbiausias –

gliukoneogenezės skatinimas. Pagrindinis žmogaus kartikoidas yra

kortizolis, sintetinamaspluoštinės srities ląastelėse.

Kortikosteronassintetinamas pluoštinių ir tinklinių ląastelių srityse:

Kortizolis Kortizonas

Kortikosteronas 11-deoksikortizolis

(hidrokortizonas)

Mineralkartikoidai taip pat yra C-21 steroidai. Aktyviausias šios klasės

hormonas yra aldoteronas, kuris susidaro tik kamuolinių ląstelių srityje.

Jis skatina Na+ sulaikymą, o K+ ir H+ išskyrimą pro inkstus su šlapimu.

Aldosteronas

Pluoštinės ir tinklinės antinksčių žievės srities ląstelėse susidaro

androgenų pirmtakas dehidroepiandrosteronas ir silpnas androgenas –

androsteronas. Aktyvesni androgenai susidaro nne antinksčių žievėje, o

periferiniuose audiniuose. Esant steroidogenazės fermentų nepakankamam

aktyvumui, jie yra androgenų patologinis šaltinis.

Normaliai antinksčių žievėje susidaro nedideli estrogenų kiekiai.

Sergant tam tikrais antinksčių navikais, jų biosintezė gali sustiprėti.

Po menopauzės pagrindiniai pirmtakai tampa antinksčių žievės androgenai:

Dehidroepiandrosteronas Δ4-

androsten-3,17-dionas

Steroidų apykaita. Žmogaus antinksčių žievė išskiria per parą 10-30 mg

kortizolio, 2 – 4 mg kortikosterono ir apie 300 – 400 µg aldosterono.

Antinksčių žievės steroidiniai hormonai sintetinami iš cholesterolio,

kurio daugiausia patenka iš kraujo, bet nedidelis jų kiekis sintetinamas

vietoje iš acetil –CoA per tarpinius junginius mevalonatą ir skvaleną.

Tik nerviniame audinyje cholesterolio yra daugiau negu antinksčių

žievėje.

Didesnė antinksčiuose esančio cholesterolio dalis, esterifikuota su

ilgagrandėmis polinesočiomis riebalų rūgštimis, kaupiama lipidinių

lašelių citoplazmoje. Tarp žmogaus organų antinksčių žievė turi

daugiausia askorbo rūgšties (400 – 500 mg/100g šviežio audinio).

Skatinant antinksčius kortikotropinu (AKTH) arba cAMP, aktyvinama

esterazė, o susidaręs laisvas cholesterolis pernešamas į mitochondrijas,

kur fermentas citochromas P450 atskelia šoninę grandinę, susidaro

pregnenolonas. Šoninės grandinės atskėlimo metu vyksta dvi hidroksilinimo

reakcijos. Iš pradžių prie C22, o vėliau – prie C20. Po to atskeliama

šoninė grandinė izokaprono aldehido pavidalu ir susidaro C21 steroidas.

(Pvz.3 ir pvz.4).

Žinduolių organizme visi steroidiniai hormonai sintetinami iš

cholesterolio. Tarpinis junginys yra pregnenolonas. Šis procesas vyksta

antinksčių žievės ląstelių endoplazminiame tinkle. Svarbiausios

steroidogenezei yra hidroksilazės, katalizuojančios reakcijas, kuriose

dalyvauja O2 ir NADPH. Tam tikrų biosintezės etapų metu ddalyvauja

dehidrogenazės, izomerazė irliazė.

Antinksčių žievės ląstelėms būdingas tam tikras steroidogenezės

proceso savitumas, pvz., 18-hidroksilazė ir 18-hidroksisteroido

dehidrogenazė – fermentai, būtini aldosterono biosintezei, randami tik

kamuolinės srities ląstelėse, todėl tik jos ir sintetiną šį

mineralkortikoidą. Pvz.5 pavaizduoti trijų pagrindinių antinksčių

steroidų klasių biosintezė.

Pvz.3 Antinskčių žievės steroidinių hormonų biosintezės reguliavimas

(AKTH – kortikotropinas, MTL – mažo tankio lipoproteinai, HMG – CoA

hidroksimetilglutaril – CoA reduktazė)

Pvz.4 (Steroidinų hormonų pirmtako pregnenolono biosintezė)

Cholesterolis

Pvz.5. Gliukokartikoidų, mineralkartikoidų ir lytinių hormonų biosintezė

antinksčių žievėje (3β-OH-SD-3β-hidroksisteroido dehidorgenazė)

Cholesterolis

Pregnenolonas 17α-

hidroksipregnenolonas Dehidroepiandroosteronas

Progesteronas 17α-

hidroksiprogesteronas Δ4-androsten-3,17-

dionas

11-deoksikortikosteronas 11-

deoksikortizolis

Kortikosteronas

Kortizolis

Aldosteronas

Kortizolio biosintezė. Kortizolis sintetinamas antinksčių žievės

pluoštinės srities dalies ląstelėse. Jo biosintezės metu dalyvauja trys

hidroksilazės, katalizuojančios iš eilės C – 17, C – 21, ir C – 11

hidroksilinimą. Pirmosios dvi reakcijos vyksta labai greitai, o C – 11

hidroksilinimas – lėtai. Lygaus endoplazminio tinklo fermentas 17α –

hidroksilazė gali hidroksilinti progesteroną (susidaro 17α –

hidroksiprogesteronas), bet dar aktyviau ji hidroksilina pregnenoloną

(susidaro 17α – hidroksipregnenolonas). Po to, katalizuojant lygaus

endoplazminio tinklo fermentui 21 – hidroksilazei, hidroksilinamas C – 21

17 – hidroksiprogesterono molekulėje, kuris virsta 11 – deoksikortizoliu.

Šis, katalizuojant mitochondrijų 11 – β hidroksilazei, paverčiamas pačiu

aktyviausiu gliukokartikoidu – kortizoliu. Gliukokartikoidų biosintezės

atskiros reakcijos vyksta skirtinguose ląatelės skyriuose, t.y. vyksta

biosintezės tarpinių produktų pernaša į mitochondrijas ir atgal į

citozolį. (Pvz.6)

Pvz.6. Gliukokartikoidų biosintezė tam tikruose ląstelės skyriuose:

1. C20-22 liazė; 2. 3β- hidroksisteroidų

dehidrogenazė ir Δ5,4 –

izomerazė; 3. 17α –hidroksilazė;

4. 21 – hidroksilazė 5. 11α – hidroksilazė; biosintezės produktai iš

mitochondrijų pernešami į endoplazminį tinklą ir atgal.

Kortizolio biosintezę iš cholesterolio reguliuoja kortikotropinas,

kurio išsiskyrimą ir proopiomelanokortino skatina kortikoliberinas

grįštamuoju neigiamu ryšiu. Kai padidėja kortizolio koncentracija

kraujyje, sumažėja kortikoliberino bei kortikotropino sekrecijos.

Sumažėjus laisvo kortizolio koncentracijai, skatinama kortikoliberino

sekrecija iš pagumburio. Be to, kortikotropinas, skatindamas

cholesterolio šoninės grandinės atskėlimą antinksčiuose, didina bendrą

steroidogenezės greitį, nes aktyvinama reakcija yra ribojanti.

Kortizolio sekrecija priklauso nuo kortikotropino, kurio išsiskyrimą

reguliuoja kortikoliberinas, o jie tarpusavyje susiję nneigiamu

grįžtamuoju ryšiu. (Pvz.7)

Kortizolio koncentracijos sumažėjimas žemiau normos aktyvina

sistemą, ir pagumburis pradeda išskirti kortikoliberiną. Jis aktyvina

kortikotropino išsiskyrimą iš pirmtako proopiomelanokortino.

Kortikotropinas antinksčių žievėje greitina cholesterolio šoninės

grandinės atskėlimą. Ši riboja steroidogenezės greitį.

Kai laisvo kortizolio koncentracija kraujyje pasiekia normalią

koncentraciją, pagumburis pradeda mažiau išskirti kortikoliberino, tai

sumažina kortikotropino ir atitinkamai kortizolio koncentracijas. Šis

mechanizmas garantuoja greitą kortizolio koncentracijos reguliavimą

kraujyje. Kortikotropino poveikis antinksčių žievei gali būti

trumpalaikis, sužadinantis staigų kortikosteroidų biosintezės

suaktyvėjimą, ir lėtinis – pradeda veikti organizmo medžiagų apykaitą,

augimą, ląstelių dalijimąsi.

Kortikoliberino ir AKTH sekrecijai būdingas tam ttikras paros ritmas,

kuris garantuoja greitą kortizolio koncentracijos didėjimą užmigus ir

miegant bei maksimumą pabudus. Po to iki vakaro jo koncentracija pasiekia

minimumą. Toks koncentracijos kitimo ciklas priklauso nuo šviesaus dienos

laikotarpio ir maitinimosi ciklų. Jis gali sutrikti ilgalaikių skrydžių

metu, kai pasikeičia laiko juostos. KKortizolio sekreciją didina fiziniai

ir emociniai stresai, baimė, jaudinimąsis ir skausmas.

Pvz. 7. Kortizolio boisintezės reguliavimas grįštamuoju ryšiu. (Ištisinė

linija – skatinimas, punktyrinė – slopinimas)

Aldosterono biosintezė. Pregnenolono virsmą progesteronu katalizuoja

du fermentai: 3β – hidroksisteroido dehidrogenazė ir Δ5,4 – izomerazė,

esantys, esantys kamuolinės (jukstglomerulinės) srities ląastelių

endoplazminiame tinkle.

Hidroksilinant progesterono C – 21, susidaro aktyvus

mineralkartikoidas 11 – dehidroksikortikosteronas (DOK). Po to,

katalizuojant 11 β – hidroksilazei, jis virsta kortikosteronu, kuriam

būdingas gliukokartikoido ir nedidelis mineralkortikoido aktyvumas (apie

5 proc. aldosterono aktyvumo). Po to, katalizuojant mitochondrijų 18α –

hidroksilazei, iš kortikosterono susidaro 18 – hidroksi kortikosteronas,

o iš jo, oksiduojant C – 18 alkoholinę grupę į aldehidinę, susidaro

aktyviausias mineralkortikoidas aldosteronas. (Pvz. 5).

Aldosterono biosintezę ir sekreciją reguliuoja renino – angiotenzinų

sistema ir kalis, taip pat dalyvauja natris, kortikotropinas ir nervų

sistema.

Renino – aangiotenzinų sistema dalyvauja, reguliuojant kraujo

spaudimą ir elektrolitų apykaitą. Pagrindinis jos hormonas yra

oktapeptidas angiotenzinas II, susidarantis iš angiotenzinogeno. Šį α

globuliną sintetina kepenys. Jį veikia inkstų aferentinių arteriolių

pakamuolinėse ląastelėse sintetinamas fermentas reninas. Dėl ypatingos

vietos šios ląstelės yra labai jautrios kraujo spaudimo svyravimams bei

Na+ ir K+ koncentracijų pokyčiams inkstų kanalėlių skystyje. Daugelis

fiziologinių renino išskyrimo reguliatorių veikia per inkstų

baroreceptorius. Todėl, sumažėjus skysčių tūriui (dehidratacija,

hipotenzija, skysčių ar kraujo netektis) arba NaCl koncentracijai,

skatinamas renino išskyrimas. Be to, jo išskyrimą skatina centrinė nervų

sistema ir kūno padėtis.

Katalizuojnt rreninui, angiotenzinogenas virsta dekapeptidu –

angiotenzinu I. Gliukokortikoidai ir estrogenai aktyvina

angiotenzinogenobiosintezę kepenyse. Sukelta šių hormonų hipertenzija

gali būti susijusi su padidėjusia angiotenzinogeno koncntracija kraujo

plazmoje.

Po to, katalizuojant dipeptidilkarboksipeptidazei (angiotenziną

konvertuojančiam fermentui), atskeliamas dipeptidas nuo angiotenzino I C

– galo, paverčiant jį angiotenzinu II. Fermentas yra glikoproteinas,

aptiktas plaučiuose, endotelio ląstelėse ir kraujo plazmoje. Įvairūs

nonapeptidai – angiotenzino I analogai geba slopinti angiotenziną

konvertuojantį fermentą , todėl vartojami nuo renino priklausomai

hipertenzijai gydyti. Be to, skaido ir stiprų kraujagyslių plėtiklį –

bradikininą. Šis fermentas kraujospūdį didina dviem būdais.

Angiotenzinas II didina kraujospūdį, sutraukdamas arterioles. Jis

yra stipriausias vozoaktyvus dirgiklis. Angiotenzinas II slopina renino

išsiskyrimą iš pakamuolinių ląstelių, bet skatina aldosterono susidarymą.

Korizolio sekrecijos angiotenzinas II neveikia.

Tam tikrų rūšių gyvūnų organizme angiotenzinas II verčiamas

heptapeptidu angiotenzinu III, atskeliant asparto rūgštį. Abu

angiotenzinai aldosterono biosintezę skatina vienodai. Žmogaus kraujo

plazmoje angotenzino II koncentracija yra 4 kartus didesnė nei

angiotenzino III. Angiotenzinus II ir III greit iaktyvina angiotenzinazė.

Angiotenzinas II susijungia su kamuolinių ląstelių receptoriais,

kurių koncentracija priklauso nuo kalio jonų ir hormono. Kalio jonų

poveikis centrinis, angiotenzinui II veikiant antinksčius, nes

adenilatciklazė čia nedalyvauja. Angiotenzinas II per kalcio jonus ir

fosfolipidų metabolitus skatina cholesteroilio virsmą pregnenolonu ir

kortikosterono virsmą 18 – hidroksikortikosteronu ir aldosteronu.

Steroidiniai hormonai antinksčių ląstelėse nekaupiami, o išskiriami

į kraują.

Kortzolio sekrecijos periodiškumą lemia kortikotropino (AKTH) paros

sekrecijos ritmas. Jis kraujo plazmoje yyra laisvas ir sujungtas su

baltymais. Pagrindinis kortizolį jungiantis baltymas yra α globulinas,

vadinamas transkortinu (kortikosteroidus pernešantis baltymas). Jį

sintetina kepenys (M 52 000). Transkortino biosintezę skatina estrogenai.

Esant normaliai kortizolio koncentracijai kraujo plazmoje, didesnė

jo dalis sujungta su transkortinu, o mažesnė – su albuminu (3 lentelė).

3 lentelė Kraujo kortikosteroidai ir jų junginiai su baltymais

| |KPB |LHPB | Alb | | |

|Kortizolis | 80 | 0 | 14 | 400| 24 |

|Progesteronas |86 |0 |12 |1 |0,02 |

|Testosteronas |0 |60 |38 |15 |0,3 |

|Aldosteronas |0 |0 |60 |0,5 |0,2 |

|Dehidroepiandrost|0 |0 |90 |3900 |390 |

|ero- | | | | | |

|nas | | | | | |

KPB – kortizolį pernešantis baltymas (transkortinas)

LHPB – lytinius hormonus pernešantis baltymas

Alb – albuminas

Ryšio su baltymu striprumą lemia gliukokartikoido veikimo

pusperiodis. Kortizolio jis yra 1,5 val., o kortikosterono – iki 1 val.

Su transkortinu jungiasi 11 – deoksikortikosteronas, kortikosteronas ir

progesteronas, kurie ir konkuruoja su kortizoliu. Laisvo ir biologiškai

aktyvaus kortizolio yra apie 8 proc.

Aldosteronas neturi specialaus pernašos baltymo kraujo plazmoje,

bet susidaro silpnus kompleksus su albuminais (apie 60 proc.).

Kortikosteronas ir 11 – deoksikotikosteronas, kuriems būdingas ir silpnas

mineralkortikoidinis aktyvumas, jungiasi su transkortinu.

Lytinių hhormonų biosintezė. Pagrindinis androgenas ir jų pirmtakas

antinksčių žievėje yra dehidroepiandrosteronas. Iš nedidelės 17 –

hidroksipregnenolono dalies, katalizuojant 17,20 – liazei, atskyla

dvianglis šoninis fragmentas ir susidaro dehidroepiandrosteronas. Dižioji

17 – hidroksipregnenolono dalis virsta gliukokortikoidais. Pažymėtina,

kad 17,20 – liazės yra antinksčiuose ir gonados, jos substratas – tik 17

– hidroksijunginiai. Androgenų biosintezė labai padidėja, sutrikus

gliukokortikoidų biosintezei dėl vienos iš hidroksilazių nepakankamo

aktyvumo (adrenogenitalinis sindromas).

Susidaręs dehidroepiandrosteronas greit modifikuojamas, prijungiant

sulfatą. Apie pusę dehidroepiandrosterono sulfatų susidaro antinksčiuose,

kita pusė – kepenyse. Jie yra biologiškai neaktyvūs, bet, atskilus

sulfatui, aktyvumas grįžta.

Dehidroepiandrosteronas yra prohormonas, kuris, katalizuojant 3β –

hidroksisteroido dehidrogenazei ir Δ5,4 – izomerazei, virsta daug

aktyvesniu androgenu androstendionu. Nedidelis kiekis androstendiono

antinksčiuose gali susidaryti iš 17α – hidroksiprogesterono,

katalizuojant 17α – hidroksiprogesterono, katalizuojant 17α –

hidroksilazei.

Redukuojant androstendiono C – 17, susidaro nedidelis kiekis

aktyviausio antinksčių androgeno – testosterono. Tačiau šiuo būdu

antinksčiuose susidaro tik nedidelis jo kiekis, nes intensyviausi virsmai

vyksta kituose audiniuose.

Antinksčių veniniame kraujyje randama nedidelė koncentracija kitų

steroidų – 11 – deoksikortikosterono, progesterono, pregnenolono ir

nedaug estradiolio, susidariusio aromatizuojant testosteroną.

Steroidų biologinis poveikis. Išnykus antinksčių žievės funkcijai,

dėl gliukokortikoidų stokos žmogus negali gyventi. Antinksčių

nepakankamumo gydymas gliukokortikoidais yra veiksmingas.

Mineralkortokoidai yra mažiau veiksmingi. Gliukokortikoidų arba

mineralkortikoidų perteklius arba stoka gali sukelti gilių medžiagų

apykaitos sutrikimų.

Gliukokortikoidų ląatelių taikinių yra kepenyse, inkstuose,

limfoindiniame audinyje, jungiamajame audinyje (riebalinis audinys,

kaulai), graiučių raumenyse. Jų veikimo mechanizmas

atitinka steroidinių

hormonų veikimo mechanizmą. Gliukokortikoidų receptoriai (M 94 000)

sudaryti iš trijų domenų: 1) hormoną jungiančio domeno

(meroreceptoriaus); 2) DNR jungiančio centro ir 3) imunoreaktyviosios

dalies, kuri hormono receptoriaus kompleksą gali pasiųsti į atitinkamą

genomo vietą. Gliukokortikoidų receptorius yra α ir β formų, sudarytas

atitinkamai iš 777 ir 742 aminorūgščių liekanų. Vienoje ląstelėje būna

nuo 5 000 iki 100 000 citoplazminių receptorių.

Susiformavęs receptoriaus ir gliukokortikoido kompleksas, pakitus

jo konformacijai, gali jungtis su atitinkamomis DNR sekomis. Aptiktas

baltymas, kuris, nesijungdamas su DNR, palengvina receptoriaus hormono

komplekso prisijungimą prie DNR. Kai receptoriaus hormono kompleksas

įsitvirtina branduolyje, prasideda atitinkamų mRNR biosintezė. Be to,

gliukokortikoidai reguliuoja branduolio transkriptų brendimą ir pernašą,

pvz., α rūgščiųjų glikoproteinų, atitinkamų mRNR (augimo hormono,

fosfenoilpiruvato karboksikinazės) skilimą. Hormono biologinis poveikis

priklauso nuo jo koncentracijos ląstelėse. 95 proc. gliukokortikoidų

aktyvumo tenka kortizoliui, nedaug – kortikosteronui.

1. Gliukokortikoidai skatina susidaryti gliukozę kepenyse:

■ didina gliukoneogenezės greitį, aktyvindami

fosfoenolpiruvatkarboksilazės, piruvatkarboksilazės,

fosfopiruvatkarboksilazės, gliukozės – 6 – fosfatazės,

fruktozodifosfatazės biosintezę kepenyse ir raumenyse;

■ skatina aminorūgščių gliukoneogenezės substratų išsiskyrimą iš

periferinių audinių (raumenų, limfoidinio audinio);

■ didina svarbių kepenų fermentų – alaninaminotransferazės,

triptofanoksigenazės ir tirozinaminotransferazės, aktyvumą, iintensyvina

gliukoneogenezę;

■ skatina kitus hormonus aktyvinti pagrindinius metabolinius procesus,

tarp jų ir gliukoneogenezę.

Glliukokortikoidai slopina gliukozės vartojimą periferinuose

audiniuose (ne kepenyse). Padidėja jos koncentracija kraujo plazmoje.

Normaliai gliukozės koncentraciją sunormina insulinas.

Kai insulino trūksta, gliukokortikoidai sukelia hiperglikemiją. Jei

trūksta gliukokortikoidų, mažėja gliukozės koncentracija ir gliukogeno

atsargos, ddidėja jautrumas insulinui.

Vienas iš gliukoneogenezės greitį ribojančių fermentų yra

fosfoenolpiruvato karboksikinazė. Šio fermento biosintezę skatina

gliukokortikoidai ir gliukagonas (per cAMP). Tačiau veikdami abu hormonai

sustiprina savo poveikį. Insulinas, slopindamas fosfoenolpiruvato

karboksikinazės biosintezę, veikia stipriau nei minėti abu induktoriai,

ją aktyvina. Poveikis perduodamas per genų transkripciją.

2. Gliukokortikoidai didina glikogeno atsargas kepenyse. Neaktyvi

glikogensintazė b verčiama aktyvia forma a, aktyvinant fosfatazę,

kuri katalizuoja fermento defosforilinimą.

3. Gliukokortikoidų perteklius skatina lipolizę galūnėse, o lipogenezę

– veide ir liemens srityje. Šio fenomeno mechanizmas neaiškus. Jis

siejamas su tiesioginiu steroidų poveikiu ir insulino

koncentracijos didėjimu, veikiant gliukokortikoidams.

Vartojant gliukokortikoidus, didėja laisvųjų riebalų rūgščių

koncentracija kraujo plazmoje dėl tiesioginio lipolizės skatinimo.

Gliukokortikoidai mažina gliukozės suvartojimą riebaliniame audinyje

ir glicerolio susidarymą. Dėl sumažėjusių esterinimo galimybių daugiau

laisvųjų riebalų patenka į kraujo plazmą. Iš rriebalų rūgščių susidaro

ketonai, prasideda ketozė. Gliukokortikordai, veikdami lipidų apykaitą,

sustiprina katecholaminų ir somatropino poveikį.

4. Gliukokortikoidai veikia anaboliškai baltymų ir nukleorūgščių

apykaitą kepenyse ir kataboliškai – raumenyse, limfoidiniame audinyje,

riebaliniame audinyje, odoje ir kauluose. Toks poveikis sudaro optimalias

sąlygas gliukoneogenezei. Anabolinis gliukokortikoidų poveikis

perduodamas per atitinkamų genų aktyvinimą ir baltymų biosintezę.

5. Gliukokortikidai reguliuoja elektrolitų ur vandens apykaitą,

skatindami angiotenzinogeno ir angiotenzino II biosintezę. Didėja

kraujospūdis, sulaikomas natris, didinama kalio ekskrecija,. Jie

slopindami vazopresino sekreciją, reguliuoja vandens sekreciją. Be to,

gliukokortikoidams būdingas tam tikras mineralkortikoidų poveikis.

6. Gliukokortikoidai reguliuoja oorganizmo apsaugos procesus. Didelės

gliukokortikoidų koncentracijos slopina organizmo imunoginį atsaką. Jie

sukelia limfocitų irimą ir limfoidinio audinio involiuciją. Slopina

užkrūčio laiukos veiklą. Gliukokortikoidai slopina antikūnų biosintezę B

limfocituose, T limfocitų slopintojų ir pagalbininkų funkcijas,

interleukinų sekreciją bei antikūnų metabolizmą. Todėl jie vartojami

autoimuninėms ligoms gydyti ir atmetimo reakcijoms, persodinus audinius,

šalinti.

7, Gliukokortikoidai slopina daugelį uždegimo reakcijų, todėl

vartojami kaip preparatai nuo uždegimo. Jų uždegimą slopinantis ir

imunosupresinis veikimas pagrįstas poveikiu transkripcijos aktyvikliu NF

–kB. Šis baltymas skatina citokinų genų transkripciją ir antikūnų

biosintezę. Normaliai NF –kB yra susijungęs su baltymu 1 NF –kB, kuris

slopina translokaciją per nukleoporas. Uždegimo metu naviko nekrozės

veiksnys (TNF) skatina šio inhibitoriaus atskilimą. Tada TNF patenka į

branduolį ir aktyvina citokinų biosintezę.

Gliukokortikoido ir receptoriaus komplekso taikinys yra 1 NF –kBa

baltymo genas. Jis, veikdamas šio baltymo biosintezę, aktyvina ją ir

slopina NF –kB geno transkripciją. (Pvz. 8).

Pvz.8 Gliukokortikoidų slopinamasis poveikis uždegimo reakcijoms

NNF – naviko nekrozės veiksnys, REC – receptorius, NF – kB –

transkripcijos aktyviklis, 1kBa – translokacijos inhibitorius, GC –

gliukokortikoidas. GC skatina 1kBa, kuris jungia NF –kB, biosintezę. Tada

yra sujungiamas NF –kB ir slopinama citokinų biosintezė

Gliukokortikoidai, slopindami fosfolipazės A2 inhibitorių lipokortinų

– makrokortino, lipomodulino (leukocitų baltymų), renokortino (inkstų

baltymo) biosintezę, sumažina ir prostaglandinų bei leukotrienų susidarymą.

Gliukokortikoidai slopina fibroplastų dalijimąsi ir augimą bei kalogeno ir

fibronektino biosintezę. Tai sussilpnina poodžio struktūrą, ooda suplonėja,

tampa lengvai pažeidžiama, pablogėja žaizdų gjimas.

Raumenys, būdami gliukoneogenezės substratų – aminorūgščių šaltinis,

tampa pirmuoju gliukokortikoidų taikiniu. Jie ne tik slopina DNR, RNR, ir

baltymų biosintezę, bet skatina RNR ir baltymų skilimą. Todėl vartojantiems

dideles gliukokortikoidų dozes būdinga ryški raumenų atrofija ir silpnumas.

Gliukokortikoidai slopina kaulinių ląstelių dalijimąsi ir

kolagenizaciją, skatina paratiroidino poveikį. Labai sumažėja kaulų masė –

prasideda osteoporozė.

Gliukokortikoidai veikia širdies ir kraujagyslių sitemos funkcijas,

palaikydami normalų kraujospūdį ir minutinį širdies tūrį. Jie neveikia

tiesiogiai, bet jų reikia katecholaminų maksimaliam poveikiui.

8. Gliukokortikoidai yra būtini organizmui prisitaikyti prie streso.

Streso metu pirmiausia išsisikiria katecholaminai, bet dalyvauja ir

gliukokortikoidai. Jie svarbūs ūminio streso metu (po chirurginių

procedūrų, traumų). Streso metu nerviniai impulsai iš smegenų žievės

pasiekia pagumburį ir skatina kortikoliberino sekreciją, o šis per hipofizę

didina AKTH, β lipotropino ir β endorfino, taip pat somatotropino bei

prolaktino išsiskyrimą. Kortikotropinui veikiant, antinksčių žievė didina

kortizolio, kuris aktyvina streso baltymų biosintezę ir padeda organizmui

prisitaikyti prie besikeičiančių aplinkos sąlygų, sekreciją. Šiais atvejais

kortizolio sekrecija padidėja keletą kartų, bet jei tokia reakcija neryški,

tai tikimybė išgyventi labai sumažėja. Tokiu atveju padeda pakaitinis

gydymas mineralkortikoidais ir gliukokortikoidais.

9. Gliukokortikoidai, skatindami metalotioneino biosintezę, didina

cinko kiekį hepatocituose.

Mineralkortikoidai. Ląstelių taikinių yra inkstų distaliniuose

kanalėliuose. Nors citoplazmoje receptorių 30 – 50 kartų daugiau, bet

savitumu ir giminingumu pirmauja branduolio receptoriai. Absoliutus

savitumas jiems nebūdingas, todėl pprie jų gali jungtis ir

gliukokortikoidai. Aldosteronas aktyvesnis už 11 – deoksikortikosteroną

1000 kartų.

Aldosterono veikimo mechanizmas yra panašus į kitų steroidų veikimą.

Citozolyje yra trys baltymų surišiklių tipai. I ir II tipo baltymai

aldosteroną sujungia su dideliu, o III tipo – su mažu giminingumu. I tipas

yra mineralkortikoidų receptorius, o II tipas – gliukokortikoidų, bet

laikinai jungia ir aldosteroną. I tipo receptoriai labai aktyviai sujungia

aldosteroną, bet gerai sujungia ir deoksikortikosteroną su kortikosteronu.

Šių hormonų koncentracija kraujyje daug didesnė negu aldosterono, todėl

buvo manyta, kad jiems susijungus su I tipo baltymais, aldosterono poveikis

bus nežymus. Deoksikortikosteronas ir kortikosteronas yra sujungti su

transkortinu, o aldosteronas tokio savo pernašos baltymo neturi. Laisvo

aldosterono koncentracija yra didesnė nei minėtų hormonų, ir jis

netrukdomas gali patekti į ląstelę ir susijungti su I tipo receptoriais.

Susidaręs aldosterono ir receptoriaus kompleksas inkstų kanalėlių

ląstelių branduoliuose aktyvina atitinkamų genų transkripciją ir baltymų

bei fermentų, dalyvaujančių pernešant Na+ per distalinių ir surenkamųjų

kanalėlių epitelio ląstelių membranas, biosintezę.

Mineralkortikoidai reguliuoja Na+, K+, Cl- ir vandens apykaitą:

■ Mineralkortikoidai (aldosteronas, 11- deoksikortikosteronas)

reguliuoja Na+, Cl-, K+ ir vandens pusiausvyrą, suaktyvindami

karboanhidrazę. Jiems veikiant, susilaiko Na+, Cl- ir vanduo, o išsiskiria

K+ su šlapimu. Na+, esantys inkstų kanalėlių srityje, pasyviai patenka pro

Na+ kanalus, dalyvaujant Na+, K+ – ATP – azei.

■ Aldosteronas padidina Na+ kanalų skaičių viršūninėje membranoje ir

Na+

koncentraciją inkstų distalinių ir surenkamųjų kanalėlių ląstelėse. Be

to, aldosteronas didina mitochondrijų fermentų aktyvumą ir skatina ATP,

kurios riekia pamatinės membranos Na+, K+ – siurblio veikla, biosintezę.

Padidėja NADH: NAD santykis ir citratsintazės aktyvumas, skatinama

atitinkamo geno transkripcija. Taigi aldosteronas didina Na+ koncentraciją

ląstelėse ir aprūpina energija jo pašalinimą.

■ Aldosteronas reguliuoja fosfatidilcholino ir fosfatidiletanolamino

santykį inkstų kanalėlių epitelio membranose.

Steroidų ekskrecija. Kortikosteroidų veikimo pusperiodis yra 70- 90

minučių. Dalis jų yra redukuojami, nutraukiant dvigubąsias jungtis ir

prijungiant vandenilio atomus. Kita dalis yra katabolizuojama oksidavimo

būdu, kai prie C –– 17 susidaro ketono grupė. Tokie 17 – ketosteroidai (17 –

oksosteroidai) yra kortikosteroidų ir androgenų gallutiniai skilimo

produktai ir išskiriami pro inkstus su šlapimu. 17 – kortikosteroidai yra

androstano dariniai.

Kepenyse galimi 17 – ketosteroidų tarpusavio virsmai. Pavyzdžiui

dehidroepiandrosteronas ir androstendionas, susintetinti antinksčiuose ar

lytinėse liaukose, paverčiami androsteronu ir etiocholanolonu. Jiems

būdingas silpnas androgeninis poveikis, pvz., androsterono 6 kartus, o

dehidroepiandrosterono 15 kartų androgeninės savybės silpnesnės nei

testosterono.

Tikrasis 17 – ketosteroidų biosintezės substratas antinksčiuose,

sėklidėse ir kiaušidėse yra 17α – hidroksiprogesteronas (Pvz. 9). Tolesnis

šių junginių šoninės grandinės rredukavimas vyksta katalizuojant desmolazei,

kuri aktyvi ne tik antinksčiuoseir lytinėse liaukose, bet ir placentoje,

kepenyse, inkstuose.

17 – ketosteroidai kepenyse jungiasi su UDP gliukurono rūgštimi ir

fosfoadenozilsulfatu ir išskiriami su šlapimu porinių junginių pavidalu.

Moterys su šlapimu išskiria 17 – 52 mmol/24 val. (5 –15 mg/24 val.), o

vyrai – 25 – 88 mmol/24 val. (7 – 25 mg/24 val.) 17 – ketosteroidų.

17 – ketosteroidų kiekio šlapime nustaymas padeda atskirti sėklidžių ir

antinksčių žievės navikus. Sergant sėklidžių jungiamojo audinio naviku, jų

sekrecija padidėja, o kitų ląstelių naviku metu yra normali. Labai 17 –

ketosteroidų sekrecija padidėja, susirgus antinksčių žievės navikais

(pasiekia 600mg/24 val.).

Sergant Adisono liga, vyrų šlapime 17 – ketosteroidų sekrecija sumažėja

iki 1 – 4 mg/24 val., o moterų šlapime jų visai neberandama. Tai parodo,

kad 17 – ketosteroidai susidaro ne tik kortikosteroidų, bet ir iš vyriškųjų

lytinių hormonų.

Pvz. 9 17 – ketosteroidų susidarymas iš steroidinių hormonų antinksčių

žievėje

Pregnenolonas

Progesteronas

17α – hidroksipregnenolonas

17α – hidroksiprogesteronas

Kortizolis ir jo katabolizmo produktai sudaro apie 80 proc. kraujo

plazmos 17 – hidroksikortikoidų, oo likusius 20 proc. sudaro kortizonas ir

11 – deoksikortizolis. Apie 50 proc. kraujo plazmoje esančio kortizolio,

kortizono ir 11 – deoksikortizolio yra redukuotų dihidro- ir

tetrahidrodarinių pavidalu. Jie susidaro, redukuojant A ciklo dvigubąsias

jungtis ir ketono grupę (C – 3), katalizuojant dehidrogenazėms (kofermentas

NADPH).

Didesnė jų dalis papildomai modifikuojama, sudarant gliukuronidus ir

sulfatus (Pvz. 10). Dėl šių modifikacijų, kurios vyksta kepenyse,

lipofilinės steroidų molekulės tampa tirpios ir gali būti išskiriamos.

Didesnė dalis konjuguotų steroidų su tulžimi patenka į žarnyną, kur vėl

įsiurbiami, ir patenka į žarnyno ir kepenų kkraujotaką. Apie 70 proc.

konjuguotų steroidų išskiriama su šlapimu, 20 proc. – su išmatomis, o

likusieji – per odą.

Aldosteroną greitai kepenys pašalina iš kraujo, nes jis neturi pernašos

baltymų. Ten jis paverčiamas tetrahidroaldosterono – 3 – gliukuronidu ir

išskiriamas su šlapimu.

Dehidroepiandrosterono sulfatas, androstendionas ir jo metabolitai iš

organizmo išskiriami 17 – ketosteroidų pavidalu.(Pvz.10). Antinksčių

testosteronas nepriskiriamas prie 17 – ketosteroidų, bet kepenyse jis

paverčiamas androsteronu ir etiocholanolonu, kurie yra 17 – ketosteroidai.

Hipofunkcija. Esant antinksčių žievės pirminiam nepakankamumui –

hipokorticizmui, susergama Adisono liga (bronzine liga), kurois metu

sumažėja gliuko- ir mineralkortikoidų biosintezė. Esant nepakankamam

gliukoneogenezės intensyvumui, sumažėja glikogeno atsargos, atsiranda

hipoglikemija, hipotenzija, sulėtėja baltymų biosintezė kepenyse, sumažėja

šlapalo išsiskyrimas. Organizmas netenka natrio jonų ir vandens,

pažeidžiama elektrolitų pusiausvyra, didėjant kalio koncentracijai,

sutrikdomas ląstelių metabolizmas. Sustiprėjusi odos ir gleivinių

pigmentacija yra susijusi su stipria melanino biosinteze dėl

dihidroksifenilalanino oksidazės aktyvumo ir melenotropino sekrecijos

padidėjimo. Organizmas tampa neatsparus stresams ir kitiems žalingiems

veiksniams (infekcijoms, cheminiam poveikiui ir kt.).

Antrinis antinksčių žievės nepakankamumas atsiranda dėl AKTH

(kortikotropino) stokos, dėl antinksčių navikų, infarktų ar infekcinio

proceso. Reiškiniai panašūs kaip ir pirminio antinksčių nepakankamumo

atveju, bet nėra hiperpigmentacijos. Sumažėja kraujospūdis, jaučiamas

silpnumas.

Hiperfunkcija. Padidėjusi aldosterono sekrecija (dėl antinksčių navikų)

gali sukelti pirminį hiperaldosteronizmą – Kono sindromą, kuriam būdingas

natrio koncentracijos kraujyje padidėjimas, o kalio sumažėjimas,

hipertenzija, alkalozė, sumažėjusi renino ir angiotenzino II sekrecija.

Kai vartojami gydymui gliukokortikoidai, sutrikus AAKTH sekrecijos

reguliavimui (hipofizės adenomos), pažeidžiamas kortikoliberino, AKTH ir

kortizolio sekrecijos paros ritmas, susergama Kušingo sindromu. Padidėjusi

ilgalaikė kortizolio koncentracija kraujyje, vėliau prisidėjusi kitų

kortikosteroidų hipersekrecija ir suformuoja hiperkorticizmo simptomų

kompleksą, kuriam būdingas baltymų skilimo greitėjimas, hiperglikemija,

gliukozės netoleravimas, intensyvesnė gliukoneogenezė. Atrofuojasi

viršutinių ir apatinių galūnių raumenys, oda suplonėja, tampa sausa,

sutrinka kolageno biosintezė, paryškėja kapiliarai, įgyja marmuro atspalvį.

Veido, kaklo ir liemens srutyse kaupiasi riebalai, formuojasi strijos.

Padidėjus aldosterono ir kortikosterono sekrecijai ir sutrikus renino ir

angiotenzinų veiklai, atsiranda hipokalemija, hipernatremija ir

hipertenzija. Dėl gliukokortikoidų hipersekrecijos atsiranda diabetas,

sutrinka kalcio rezorbcija bei kalciferolio hidroksilinimas, prasideda

osteoporozė, antrinė demineralizacija ir inkstų akmenligė.

Įgimta antinksčių hiperplazija. Daugelis šių sindromų pradeda formuotis

embriono stadijos metu. Šiuo laikotarpiu dažniausiai per mažai susidaro

krtizolio ir kortikotropino, esant antinksčių hiperplazijai.

Antras šios patologijos bruožas – androgenų hiperprodukcija. Susiformuoja

adrenogenitalinis sindromas, kuriam būdingas kūno augimas, virilizacija ir

sutrikęs išorinių lyties organų formavimąsis. Kiti simptomai priklauso nuo

aldosterono koncentracijos, kuri gali būti padidėjusi arba sumažėjusi.

Dažniausiai atsiranda hipertenzija ir netenkama druskų.

Dažniausiai antinksčių hiperplazija (apie 90 proc.) susijusi su 21 –

hidroksilazės nepakankamu aktyvumu. Rečiau būna 11 – β hidroksilazės

nepakankamas aktyvumas.

Tik retais atvejais būna kitų fermentų: 17 – α hidroksilazės, 3β –

hidroksisteroido dehidrogenazės, nepakankamas aktyvumas. Dėl 18 –

hidroksilazės ir 18 – dehidrogenazės stokos sutrinka tik aldosterono

biosintezė, nesukelianti antinksčių hiperplazijos. Trūkstant cholesterolio,

slopinama visų steroidų biosintezė, todėl toks kūdikis nnegali gyventi.

Pvz. 10 Steroidų sulfatai ir gliukuronidai

Dehidroepiandrosteronas

NAD(P)H

dehidrogenazė

UDP

– gliukuronatas

———————–

Ciklopentanas

Perhidrofenantrenas

Dekalinas

CH3

21CH3

27CH3

AKTH

Recep-torius

Fosfolipidai

Adenilatciklazė

Ca2+

Cholesterolio esteriai

Lizosoma

Cholesterolis

ATP

cAmp

Cholesterolis

Proteinkinazė

Glikogenolizė

NADPH

Esterazė

Cholesterolio esteriai

Cholesterolio biosintezė

HMG-CoA reduktazė

Cit.

P450

Cholesterolis

Pregnenolonas

NADP+

NADPH

Membrana Ląstelė Cholesterolio šaltiniai

Mitochondrija

NADPH+H++O2

NADP++H2O

NADPH+H++O2

NADP++H2O

NADPH+H++O2

NADP++H2O

Cit.

P450

Cit.

P450

Cit.

P450

Membrana

Pregnenolonas

Izokaprono aldehidas

Pregnenolonas

20α,22-dihidroksicholesterolis

20α-hidroksicholesterolis

Cholesterolis

SRB

MATRIKSAS

17α-hidroksilazė

C17-20-liazė

3β-OH-SD

Δ4,5-izomerazė

17α-hidroksilazė

3β-OH-SD

Δ4,5-izomerazė

17α-hidroksilazė

21β-hidroksilazė

Testosteronas

Estradiolis

11β-hidroksilazė

18-hidrokislazė

18-hidroksidehidrogenazė

3β-OH-SD

Δ4,5-izomerazė

Cholesterolis

Androstendionas

Adrenosteronas

Dehidroepiandrosteronas

11β – hidroksiandrostendionas

Dehidroepiandrosterono sulfatas