Naviko patogeneze (iniciacijos ir promocijos stadijos). Naviku iniciacijos teorijos.

Onkologiniams susirgimams galima drąsiai suteikti ХХ–ХХІa. epidemijos vardą. Tik mirtingumas dėl kraujagyslių sistemos ligų viršija mirtingumą onkologinėje srityje.

Navikas- tai pakitusių, neribotai besidauginančių organizmo ląstelių darinys, kurių neriboja sveikas organizmo ląsteles įtakojantys veiksniai: humoraliniai mechanizmai, nervų sistema. Taip pat skiriasi transformuotų ir sveikų ląstelių adaptaciniai procesai – nepakitusių ląstelių prisitaikymą sąlygoja reakcija į kokią nors aiškią priežastį, tačiau regeneraciniai ir hiperplaziniai procesai baigiasi, kai tik išnyksta juos sukėlęs poveikis. Tuo tarpu pakitusioms ląstelėms būdingas autonomiškumas ir rezistentiškumas. Naviko atsiradimo priežastis dažnai nnėra aiški. Kartą atsiradęs, jis nesiliauja augęs bei plitęs ir, priešingai nei sveikoms ląstelėms, nepriklauso nuo to, ar jį sukėlusi priežastis dar veikia ar jau nebeveikia. Sveikų ląstelių transformaciją inicijuoja daugelis faktorių- tabakas, alkoholis ir jo metabolitai, imunosupresininiai (imunitetą slopinantys) ir citotoksiniai (ląstelės veiklą stabdantys) vaistai, mitybos sutrikimai, ultravioletinė ir jonizuojančioji tarša, nudegimai, opos, organizme susidarę laisvieji radikalai, kancerogenai, kokancerogenai ir kt. Aplinkiniai audiniai procese nedalyvauja. Visų pirma normalios ląstelės virsta navikinėmis, o paskui navikas auga „pats iš savęs“ Tačiau nnavikas pats gali augti tik susiformavus piktybinėms ląstelėms. Atrodo, kad navikas stengiasi užaugti kuo didesnis.Beaugdami piktybiniai navikai įauga į kraujagysles ir limfagysles. Jų ląstelės atitrūksta ir embolijos būdu metastazuojasi.

I stadija – manoma, kad naviko iniciacija įvyksta dėl pakitusio genomo ir ppažeistos DNR,taigi genetinis chaosas ir nulemia naviko piktybinio išsigimimo pradžią ir raidą. Koks galėtų būti šių genetinių ilgai trunkančių pokyčių įvairovės pirminis mechanizmas (Iniciacija). Pirmos vėžio stadijos metu žmogus nejaučia jokių ryškiai išreikštų simptomų, todėl ši patologija dažniausiai baigiasi letališkai, nes žmogus simptomus ima jausti tik vėlesnėse vėžio stadijose, įvykus metastazėms( III stad.).

Promocijos stadijoje (II stad.) atsiranda silpni simptomai – prodominiai reiškiniai. Tai būna neryškūs simptomai, bendri negalavimai (pakilusi temperatūra, bendras silpnumas, galvos svaigimas,pykinimas,apetito praradimas ir t.t.). Ppromocijos stadijai galima priskirti ligos latentinį(slaptą) periodą. Tai laikotarpis nuo žalingo faktoriaus paveikimo (iniciacijos) iki pirmųjų matomų ligos reiškinių atsiradimo. Latentinės stadijos trukmė priklauso nuo žalingo faktoriaus stiprumo, jo veikimo laiko ir organizmo pasipriešinimo. Kuo organizmas atsparesnis, tuo latentinė stadija trunka ilgiau. Navikinių lląstelių vystymąsis gali net laikinai sustoti, kol organizmo priešinimas nusilps. Ši trukmė priklauso nuo vėžio piktybiškumo laipsnio. Žinoma atvejų, kai vėžys latentiniame periode išbūna net 20 ir daugiau metų. Tačiau ne retai pasitaiko, kad liga savo viršūnę pasiekia per 1,5 metų.

III stadija- kliniškai ryškios ligos stadija, kai atsiranda visi būdingi ligos simptomai.

Ligos baigties stadija – paskutinė stadija. Liga gali baigtis visišku ar nevisišku pasveikimu, perėjimu į patologinę būklę, ar mirtimi.

Ląstelės kitimas- malignizacija- prasideda, kaip minėjau, ne dėl vieno geno mutacijos, ššis procesas yra daugiastadijinis. Pirmasis tai paskelbė J. Berenblumas (1941), tyrinėjęs įvairius cheminius kancerogenus kartu su nekancerogeniniais veiksniais.Paaiškėjo, kad pelė, kurios oda buvo patepta mažu kancerogeno kiekiu, o vėliau tepama nekancerogenišku krotono aliejumi, susirgo naviku, o nei nuo tokios mažos koncerogeno dozės, nei vien nuo krotono aliejaus naviko nebuvo. J.Berenblumas paskelbė, kad kancerogenas iš pradžių ląstelę sužadina (iniciacija), o krotono aliejus- tą sužadinimą palaiko (promocija). Dabartiniais tyrinėjimais siūloma kancerogenezę skirstyti ne į III, o IV-V smulkesnes stadijas, kurios kiekviena yra sąlygota atskiro geno pokyčių. Kancerogenezės modeliu žmogaus organizme laikomas gaubtinės žarnos piktybėjimo procesas, kurį sąlygoja vienas onkogenas ras ir trys mutuoti genai slopintojai: APC, DCC ir p53.Tačiau terminai `iniciacija` ir `promocija` išliko.

Manoma, kad procese dalyvauja ir genotoxiniai inicijuojantys veiksniai, ir negenotoxiniai veiksniai- promotoriai. Įrodyta, kad bendras įvairių koncerogeninių veiksnių poveikis gali būti pavojingesnis negu atskirų veiksnių. Taip pat įrodyta, kad ne visi individai yra vienodai jautrūs tų veiksnių poveikiui. Jautrumas kancerogeniniams poveikiams gali būti sąlygotas genetiškai, be to, jis priklauso nuo imuninės bei antioksidacinės sistemos būklės. Būtų galima išskirti svarbiausias navikų iniciacijos teorijas: Praeityje buvo daug hipotezių ir teorijų, aiškinančių vėžio priežastis ir prigimtį.Aptarsime plačiau pripažintas ir ilgiau egzistavusias kancerogenezės teorijas. Visos vėžio atsiradimą ir patogenezės raida aiškinančios teorijos iir hipotezės atspindėjo to meto, kai buvo paskelbtos, biologijos ir medicinos mokslų pažangą.

Dirginimo teorija. Beveik prieš 150 metų R.Virchovas (R.Virchov), remdamasis gausiais statistiniais duomenimis, pasiūlė hipotezę apie pakartotinių mechaninių ir cheminių pakenkimų įtaką navikinėms ligoms atsirasti. Dirginimo teoriją paremia vėžio atsiradimas tose organų vietose, kurios labiausiai traumuojamos pereinant ar užsistovint maistui (skrandžio prievartis, akloji ir tiesioji žarnos) ir gimdymų metu (gimdos kaklelis). R.Virchovas suformavo supratimą apie pakartotinių mechanizmų ir cheminių pakenkimų reikšmę vėžiui atsirasti. Be to, jis rėmėsi jau XVIII a. išaiškintu kaminkrėčių odos vėžiu, taip pat senuose randuose ar opose atsirandančiais navikais. Tačiau teorija liko ribota, nes nepagrindė normalių ląstelių virsmo vėžinėmis mechanizmo.

Vaisiaus gemalinių pradų teorija. Prieš 120 metų Dž.Konheimas (J.Cohnheim) pasiūlė vaisiaus gemalinių pradų teoriją. Tai buvo didelis įnašas aiškinant navikų, kurių sudėtyje yra embrioninių audinių, susidarymą ir vystymąsi. Jis nurodė, kad likę nepanaudoti susidarant vaisiui gemalo priedai suaugusiame organizme yra prislopinti, tačiau turi didelę potencinę augimo energiją. Jie gali pradėti augti ir įgyti navikinių savybių veikiant nepalankiems išoriniams ar vidiniams veiksniams. Tačiau teorija nebuvo pakankamai pagrįsta.

Polietiologinė teorija. XX a. viduryje buvo dvi vyraujančios vėžio atsiradimo daugiau ar mažiau tarpusavyje konkuruojančios teorijos (tarp jų kūrėjų ir oponentų penktąjį dešimtmetį vyko dideli disputai) – tai polietiologinė ir vvirusogenetinė teorijos.

Bendrai pripažintoms naujesnėms navikinių ląstelių atsiradimo teorijoms priklauso polietiologinė teorija su cheminės ir virusinės kancerogenezės hipotezių elementais. Jos kūrėjas yra rusų chirurgas onkologas N.Petrovas (N.Petrov). Pagal šią teoriją piktybinis procesas atsiranda veikiant cheminiams, fiziniams ir biologiniams veiksniams. Etiologiniams veiksniams priskiriami ir neigiami gyvensenos įpročiai: rūkymas, alkoholio vartojimas, nesugebėjimas naudotis vaistais ir medicinos technologija, nereguliari mityba, iškreiptos reakcijos į stresus ir kt.

Virusogenetinė teorija. Vėžio kilmės virusinę hipotezę pirmasis 1907 m. pasiūlė prancūzų autorius A.Borelis (A.Borel). Danų mokslininkai B.Elermanas (B.Ellerman) ir O.Bangas (O.Bang) 1908 m. perskiepijo vištoms leukozę beląsteliu filtratu. Tačiau vėžio virusinės prigimties aiškinimas ilgai neturėjo pasekėjų, nes tuo metu žinduolių navikai buvo perskiepijami tik ląstelėmis. Ilgai buvo kaupiami patikimi duomenys apie navikų perskiepijimą filtratais. Po ilgų studijų tarybinis virusologas ir imunologas L.Zilberis (L.Zilber) 1946 m. antrą kartą pasiūlė navikų kilmės virusinę hipotezę. Buvo remiamasi virusų gebėjimu pakeisti ląstelių paveldimąsias savybes, jų gebėjimu sukelti navikus įvairiems gyvūnams, slaptu virusų nešiojimu. Virusas gali daugelį metų egzistuoti ląstelėje be jokių aktyvumo požymių. Tik atsiradus nepalankioms sąlygoms išryškėja jo piktybinė veikla.

L.Zilberis buvo pirmas Tarybų Sąjungoje, kuris 1949-1951 m. iškėlė hipotezę, kad visus navikus sukelia išoriniai veiksniai – virusai. Priešininkų buvo daug. Svarbiausias virusinės hipotezės oponentas buvo žymus rusų terapeutas I.Kasirskis (I.Kasirskij).

Jis pritarė tik somatinių mutacijų hipotezei. Universalumo siekianti virusinė koncepcija neišlaikė laiko išbandymo. Vėliau pats L.Zilberis pripažino, kad kartu su virusiniu antigenu tame pačiame organizme yra ir navikinių audinių antigenų.

Kancerogenezės klonų selekcijos teorija. Somatinių mutacijų reikšmę kancerogenezei 1969 m. iškėlė australų imunologas, Nobelio premijos laureatas F.M.Bernetas (F.M.Burnet) kaip priešingybę virusinei teorijai. Vėžys formuojasi mutavus somatinei ląstelei ir vėliau vykstant mutavusių navikinių ląstelių klono atrankai. Somatinė mutacija, ir savaiminė, ir susijusi su virusinio ar cheminio kancerogeno buvimu, išryškėja tik tada, kai mmutavusi ląstelė ima vešėti greičiau už savo nemutavusias giminingas ląsteles. Mutacijos organizme atsiranda savaime. Navikas supiktybėja ne dėl kancerogeno poveikio, o dėl somatinės ląstelės savybių pokyčių. Kancerogeninės cheminės medžiagos, apšvitinimas, navikiniai virusai gali tik paspartinti mutacijų atsiradimą. Taigi pagal klonų selekcijos teoriją visais atvejais vėžio priežastis yra ne išoriniai veiksniai, o paveldimi ląstelės pokyčiai – mutacijos.

Protoviruso teorija. Ši vėžio kilmės genetinio aiškinimo hipotezė, pasiūlyta amerikiečio H.M.Temino (H.M.Temin), sako, kad normali navikinė ląstelė jokių navikinių genų neturi. Protovirusas sudaro tik potencinę ggalimybę atsirasti navikinei informacijai.

Pagal šią teoriją atvirkštinės transkriptazės revertazės fermentas informaciją iš ribonukleino rūgšties (RNR) perneša į dezoksinukleino rūgštį (DNR). Vykstant atvirkštinei transkripcijai susidaro navikinę informaciją nešantis DNR protovirusas, kuris įsijungia į ląstelės genomą ir pakeičia jos DNR. Šis aaiškinimas iki 1970 m. buvo hipotetinis. Tačiau atskirai atlikti JAV mokslininkų virusologo H.M.Temino ir mikrobiologo D.Baltimoro (D.Baltimore) darbai pagrindė šį aiškinimą. Autoriai už šį atradimą 1975 m. gavo Nobelio premiją.

Navikinė genetinė informacija yra būtina navikinei ląstelei atsirasti ir kiekviename organizme susidaro, kai protovirusas ir atvirkštinės transkriptazės fermentas pakenkia embrioninei diferenciacijai. Čia taip pat būtinas cheminių, fizinių ar virusinių kancerogenų poveikis. Pagal H.M.Teminą protovirusas – tai normali diferenciacijoje dalyvaujanti ląstelės dalis. Jis onkornavirusus (navikiniai virusai, turintys ribonukleino rūgštį – RNR) skiria į 2 grupes: turinčius navikinę informaciją ir jos neturinčius. Pirmosios grupės virusų veikimas panašus į kancerogenų ir spindulinės terapijos veikimą. Antrosios grupės virusai į navikinę ląstelę įneša jau paruoštą informaciją.

Onkogenų teorija. Sukurta amerikiečių autorių R.Dž.Hiubnerio (R.J.Huebner) ir Dž.Dž.Todoro (G.J.Todoro) aapie 1970 metus. Teorijos pagrindas yra teiginiai, kad stuburinių gyvūnų ląstelės turi onkornavirusų paveldimą medžiagą. Virusiniai genai neveiklūs organizme būna visą gyvūno gyvenimą ir yra perduodami iš ląstelės į ląstelę. Jų yra ir lytinėse ląstelėse, todėl jie pereina iš tėvų vaikams. Onkornavirusų paveldimos medžiagos vertikalusis perdavimas yra jos greito plitimo gamtoje priežastis. Navikai pradeda vystytis, kai ši medžiaga tampa veikli. Neveiklią ją palaiko ląstelių genai represoriai (slopintojai). Įvairūs ląstelės paveldimi defektai, mutacijos, kancerogeniniai veiksniai silpnina represorių veiklą.

Organizmui senėjant represoriai ttaip pat nusilpsta. Onkogenų teorija teigia, kad kiekviena ląstelė turi savo onkogeną. Naviko tipas priklauso nuo ląstelės, kurioje aktyvuojasi onkogenas, savybių. Iš epitelinės ląstelės formuojasi vėžys, iš jungiamojo audinio ląstelės – sarkoma ir t.t. Naviko formavimasis priklauso ne tik nuo onkogeno, bet ir nuo šeimininko. Kad ląstelė persitvarkytų, onkornavirusų genomas turi įsijungti į ląstelės genomą. Šis įsijungimas įvyko prieš milijonus metų. Tokie virusai yra įgimtų navikų priežastis. Tai antroji vėžio kilmės genetinio aiškinimo hipotezė.

Dabar navikinio proceso susidaryme dalyvaujantys ląstelės genai vadinami vėžio genais. Pripažįstamos dvi didelės vėžio genų klasės: onkogenai ir antionkogenai. Onkogenai formuojasi iš protoonkogenų (normalių ląstelės genų) dėl aktyvinančiųjų mutacijų. Normaliais ląstelės genais pripažinti ir antionkogenai. Jie slopina naviko augimą. Tačiau ląstelės mutacijos gali jų veiklą pakeisti. Onkogenų veikla yra dominantinė, o antionkogenų recesyvinė. Jie sąveikauja išlaikydami audinių ir ląstelių homeostazės pusiausvyrą. Tačiau antionkogenų recesyvinė reguliacija pripažįstama ne visų autorių.

Ligos progresas priklauso nuo daugelio faktoriu, iš kurių būtų galima paminėti bendrą organizmo būklę, imunitetą , vėžio piktybiškumą ir t.t. Tik nuo to priklausys, kokiu greičiu vyks progresas. Kliniškai piktybinių navikų išplitimas apibūdinamas stadijomis:

I- navikas nedidelis iki 3cm,metastazių nėra.

II- navikas iki 5cm; jei sritiniuose limfmazgiuose metastazių nėra – tai IIa, o jei yra – IIb stadija.

III- navikas didesnis kaip 5cm, peraugęs gretimus oorganus, metastazės gretimuose limfmazgiuose;jei sritiniuose limfmazgiuose metastazės pavienės ar jų nėra, bet navikas didelis, tai IIIa stadija, jei sritinių metastazių daug, nors pirmasis navikas nėra didekis, – tai IIIb stadija.

IV- navikas išplitęs į kitus, taip pat atokius organus.

Dabar piktybinio naviko laipsniu nustatyti visame pasaulyje yra naudojama tikslesnė prancūzų onkologo P.Denua pasiūlyta ir Tarptautinės vėžio draugijos sąjungos patvirtinta TNM klasifikacija.