PIRMINĖS HIPERKOAGULIACINES BŪKLĖS

Pirminės hiperkoaguliacinės būklės – tai paveldėti rizikos faktoriai: antitrombino III, proteinų C ir S trūkumas ir kt. Jos yra susiję su veninės tromboembolijos (VTE) išsivystymu. Jų ryšys su arterinėmis trombozėmis (miokardo infarktu, išeminiu insultu ir kt.) didelėse studijose neįrodytas, nors pavienių aprašymų yra.

Pirminės hiperkoaguliacinės būklės įtariamos tada, kai veninė tromboembolija įvyksta jauname amžiuje, kai įvyksta neįprastų vietų trombozė ar kai trombozės kartojasi. Nors šie hiperkoaguliaciniai faktoriai įgimti, tačiau VTE retai pasireiškia naujagimiams, vaikams. Kuo žmogus jaunesnis, tuo VTE aatsiradimui, nežiūrint genetinio polinkio hiperkoaguliacijai, reikia daugiau priežastinių faktorių ar kelių įgimtų krešumą didinančių defektų kombinacijų ar lydinčių antrinių hiperkoaguliacinių būklių.

Antitrombino III trūkumas. AT III – svarbiausias tiesioginis krešėjimo inhibitorius. Vidutinė jo koncentracija plazmoje apie 140 mg/ml, žemiausias ribinis kiekis 0,80 u/ml. AT III trūkumas pirmą kartą aprašytas 1965m. Egeberg ir bendradarbių. Jie stebėjo šeimą su šia trombofilija ir dėl jos besikartojančiomis VTE. VTE epizodas šių šeimų nariams įvyko tarp 10-35 metų ir palietė 67% jų.

Įgytas AT III deficitas stebimas ddaug dažniau nei įgimtas. Jis visuomet būna sepsio metu, po sunkių traumų, plačios apimties operacijų. AT III kiekį rekomenduojama įvertinti trombofilijų atvejais, esant įgimtam AT III trūkumui prieš ar laike įvairių situacijų (nėštumas, operacijos, traumos).

Proteino C trūkumas (žemiausia normos riba 00,67 u/ml) pirmą kartą aprašytas 1981 m. Griffin ir kiti autoriai aprašė šeimą, kurios keli nariai turėjo apie 50% mažesnį proteino C kiekį ir kentėjo nuo besikartojančių VTE. Ši trombofilija paveldima autosominiu dominantiniu būdu.

Proteino C trūkumas randamas mažiau nei 1% dažniu sveikiems ir 5-10% ligoniams su VTE. Be to, žmonės su heterozigotiniu proteino C trūkumu dažniausiai lieka asimptominiai. Dar išskiriamas heterozigotinis proteino C deficitas dominantinio tipo, turintis didesnę VTE riziką. Homozigotinis ar dvigubas heterozigotinis proteino C trūkumas ženkliai didina VTE galimybę.

Proteinas C normaliai cirkuliuoja žmogaus plazmoje. Jo koncentracija 4mg/ml. Heterozigotinį proteino C deficitą sunku diagnozuoti dėl plačių proteino C normos ribų.

Gali būti įgytas proteino C trūkumas. Jis gali išsivystyti esant kepenų ligoms, sunkiai infekcijai ir sepsiniam šokui, diseminuotai intravazalinei koaguliacijai.

Rezistentiškumas aaktyvintam C proteinui (APC-R)

Žmogaus organizme audinių pažeidimas paleidžia krešėjimo sistemą -serino proteazių ir jų kofaktorių kaskadą, ko pasėkoje susiformuoja fibrinas. Kraujo krešėjimo sistemos V ir VIII faktoriai yra pagrindiniai jos ko faktoriai. V ir

VIII faktorius trombinas paverčia į jų aktyvias formas , o šie prisijungia prie neigiamų fosfolipidų, esančių ant suaktyvintų trombocitų paviršių, ir tampa receptoriais atitinkamai IX ir X faktoriams. C proteinas taip pat yra serino proteazė. C proteinas aktyvinamas trombino, pastarajam susijungus su ant nepažeisto endotelio paviršiaus esančiu ttransmembraniniu trombomodulinu. Susidaręs aktyvintas C proterinas su savo ko faktoriumi proteinu S inaktyvuoja Va ir VHIa faktorius. Tokiu būdu efektyviai kontroliuojami vidinis bei išorinis krešėjimo sistemos keliai, apribojamas trombo augimas.

APC-R – nepakankamas krešėjimo laiko pailgėjimas, pridėjus egzogeninio APC. Tai dažniausias paveldimas trombozės rizikos faktorius. 95% atvejų šis sindromas atsiranda dėl mutacijos I chromosomoje V faktoriaus gene.

Nėštumas yra hiperkoaguliacinė būklė. II ir III trimestre stebimas didėjantis įgytas APC-R, ne dėl Leideno V faktoriaus. Trombozių dažnis nėštumo metu ir pogimdyviniu laikotarpiu siekia 28%. Moterys su APC-R mažiau nukraujuoja gimdymo metu, todėl P.Lindąuist iškėlė hipotezę, kad tokia išplitusi ši mutacija yra evoliucinės atrankos rezultatas. Nėštumo metu venų tromboembolijų dažnumas yra didesnis toms, kurioms ši liga jau buvo anksčiau. Nėščios moterys, kurios turi įgimtą arba įgytą trombofiliją, turi padidėjusią trombozės riziką. Šias moteris reikia tirti dėl žinomų hiperkoaguliacijos priežasčių.

Moterims, dėl trombofilijų vartojačioms netiesioginio veikimo antikoaguliantus ir norinčioms pastoti, siūloma dažnai daryti nėštumą nustatančius testus. Vos tik nustatomas nėštumas, reikia nutraukti netiesioginio veikimo antikoaguliantus, kad išvengti embriopatijos.

Perioraliniai kontraceptikai didina venų tromboembolijų riziką sveikoms 4 kartus, APC-R heterozigotėms 30kartų, o homozigotėms – 100 kartų. Vienoje stadijoje buvo palygintasAPC poveikis trombino generacijai plazmoje sveikoms moterims, vaitojančioms peroralinius kontraceptikus, bei turinčioms APC-R. Peroraliniai kontraceptikai sukėlė įgytą APC-R sveikoms ttokio pat laipsnio, kaip ir Leideno mutacijos heterozigotėms, nevartojančioms šių preparatų. Heterozigotėms, vaitojančioms peroralinius kontraceptikus, APC-R sunkumo laipsnis buvo toks pat, kaip ir nevartojančioms homozigotėms. Moterys, kurioms nustatyta ši mutacija ir trombozių nebuvo, turi būti perspėjamos apie peroralinių kontraceptikų vartojimo pavojus.

ANTRINĖS HIPERKOAGULIACINES BŪKLĖS

Antrines arba įgytos koaguliacines būklės tai yra įvairios ligos, sutikimai, terapinės intervencijos, kurios sąlygoja hiperkoaguliaciją ir tuo pačiu metu sukelia didesnę riziką ir galimybę kilti veninei tromboembolijai (VTE ). VTE klinikinės išraiškos yra giliųjų venų trombozė ir jos svarbiausia komplikacija – plaučių arterijos tromboembolija. VTE yra svarbi žmonių sergamumo ir mirtingumo priežastis. Tai nereta patologija.

Įgytos hiperkoaguliacinės būklės:

*nefrozinis sindromas;

*piktybiniai susirgimai;

*nėštumas (pogimdyvinis laikotarpis);

*peroraliniai kontraceptikai;

*cukrinis diabetas;

*galūnių imobilizacija;

*trauma;

* širdies nepakankamumas;

*prieširdžių virpėjimas ir kt.

Diseminuota intravazalinė koaguliacija (DIK). Nefrozinis sindromas, kurio metu kasdien su šlapimu, dėl padidėjusio glomeralų kapiliarų pralaidumo, organizmas praranda didelius proteino kiekius (>3,5g/d). To pasėkoje šį sindromą lydi hipoalbuminemija. Dažna sindromo komplikacija – inkstų venų trombozė. Polinkį į VTE sąlygoja padidėjęs proteino C aktyvumas, padidėjęs trombocitų skaičius ir paryškėjusi jų agregacija, sumažėjęs AT III kiekis.

Piktybiniai susirgimai. Jų tamprus ryšys su VTE pirmąkart daugiau nei prieš šimtmetį aprašytas Trousseau. Jei žmonėms virš 50 metų kartojasi giliųjų venų trombozė, visuomet reikia įtarti vėžinį procesą organizme (ypač aadenokarcinomą).

VTE dažnis piktybinių susirgimų atvejais siekia 4 – 15%, Hiperkoaguliaciją sąlygoja koaguliacijos kaskados aktyvacija, kraujo forminių elementų, endotelio ląstelių pokyčiai, o varų vėžio atveju – labai didėjantis kraujo klampumas, plaučių vėžio metu – trombocitozė ir didėjantis trombino – antitrombino (TAT) kompleksas ir kt.

Hiperkoaguliaciją ir jos klinikinės tromboembolinės išraiškos yra viena iš pagrindinių mirties priežasčių sergantiems solidiniais augliais.

Piktybinis procesas yra vienas iš dažniausių įgytų rizikos faktorių veninių ir arterinių trombozių išsivystymui. Nors trombozės dažnai sutinkamos toli pažengusių ligų metu, veninės trombozės ar plaučių tromboembolija gali būti pirmu piktybinio proceso simptomu. Sveikiems asmenims pirmą kartą diagnozavus veninę trombozę pas 10 – 20% iš jų piktybinis procesas diagnozuojamas tuoj pat ar laike 2 metų. Pasirodo, jog piktybinio proceso metu piktybinio auglio ląstelės, monocitai, endotelinės ląstelės ir trombocitai skatina prokoaguliantinį aktyvumą ir priveda prie hemostazinės sistemos aktyvacijos su labai įvairiomis laboratorinėmis išraiškomis ir klinikinėmis pasekmėmis.

Piktybinių auglių gydymo metodai apimantys chirurgiją, chemoterapiją, spindulinę ir hormonalinę terapiją bei kaulų čiulpų transplantaciją turi įvairiapusį poveikį į hemostazės procesą ir prisideda prie hiperkoaguliacinės būklės išsivystymo. Pooperacinių trombozių rizika sergantiems augliais yra 2 – 3 kartus didesnė negu ligoniams jų neturintiems. Padidintas dažnis tromboembolinių komplikacijų stebimas taikant tiek pavienius chemoterapinius vaistus, tiek jų kombinacijas. Dažniausiai jiems konstatuojama giliųjų

venų trombozė ir plaučių arterijos tromboembolija.

Nėštumas (pogimdyvinis laikotarpis). VTE nedažna nėštumo ar pogimdyvinio laikotarpio komplikacija. Bendra rizika jai nėštumo metu yra 0,09%. Nors ir reta, tačiau yra viena iš pagrindinių to laikoptarpio mirties priežasčių, o plaučių embolija yra antra pagal dažnumą mirties priežastis šioms moterims. Pvz. ūmi ileofemoralinės venos trombozė – nėščioms moterims yra 6 kartus dažnesnė nei nenėščioms. Nėštumo metu atsirandanti hiperkoaguliacija yra laikina ir apsauginė. Tačiau ji ir sudaro prielaidas kilti VTE. Iki šiol dar nėra gerai nustatytas sskirtumas ar riba tarp fiziologinės ir, galimai, jau patologinės hiperkoaguliacinės būklės nėštumo atvejais. Kiekvieno nėštumo metu padaugėja fibrinogeno, sumažėja AT III kiekis, proteino C koncentracija didėja ir II nėštumo trimestre pasiekia maksimumą. Papildomi rizikos faktoriai: nėščios amžius virš 35m., daugiavaisis nėštumas, cezario pjūvio operacija, įgytos hiperkoaguliacinės būklės (ovarų venų trombozė).

Peroraliniai kontaceptikai (PK), turintys estrogeninius ir prostageninius komponentus – vieni iš plačiausiai vartojamų vaistų sveikoje populiacijoje. Jie keičia hemostazę, todėl, juos vartojant, galimos tiek arterinės, tiek veninės trombozės. Teigiama, kad 15 &– 29m moterims PK du kartus dažniau sukelia VTE nei arterines trombozes, o 30 – 44m moterims -arterinės trombozės 50% viršija VTE dažnį. Mirtingumą pagrindinai didina arterinės trombozės, o ne VTE: vaitojančios PK moterys iki 30m nuo arterinių trombozių (paprastai mmiokardo infarkto) miršta 3,5 karto dažniau nei nuo VTE, o 30 – 44m moterys – net 8,5 karto dažniau. Įdomu tai, kad komplikacijų išsivystymui PK vartojimo trukmė įtakos neturi. Daug ką nulemia estrogeno dozė PK piliulėse. Šiuo metu nustatyta, kad PK su mažiausia estrogeno doze mažiausiai keičia hemostatinius faktorius. Arterinių trombozių rizikos faktoriai (rūkymas, cukrinis diabetas, hipertenzija, šeimyninė miokardo infarkto ar išeminio insulto anamnezė) moterims, vaitojančioms PK, didina arterinių trombozių riziką, o VTE rizikos faktoriai (nutukimas, varikozinės venos, šeimyninė VTE anamnezė) -veninių.

Pasaulio tarptautinėse VTE profilaktikos rekomendacijose nurodoma, kad estrogeną turinčių PK vartojimas moterims su įgimta trombofilija yra absoliučiai kontaindikuotinas dėl nepaprastai dažnėjančios VTE.

Prieširdžiu virpėjimas – dažniausia supraventrikulinės tachiaritmijos forma.. Viena iš komplikacijų – trombų susidarymas prieširdžiuose su arterinių embolijų pavojumi, ppirmiausia didžiajame kraujotakos rate (smegenų emholijos).

Kardiomiopatijos – tai širdies raumens ligos. Jos yra skirstomos į: dilatacinė, hipertrofinė su obstrukcija ir be obstrukcijos bei obliteracinė kardiomiopatijos. Jų komplikacijos: arterinė ir plautinė embolija (dėl širdyje susidariusių trombų), staigi koronarinė mirtis.

Miokardo infarktas – išeminė miokardo nekrozė, dažniausiai sergant koronarine širdies liga ir esant ryškiai koronarinės arterijos stenozei. Miokardo infarkto komplikacijos yra ankstyvosios (tokios kaip širdies ritmo sutrikimai, pvz. prieširdžiu virpėjimas) ir vėlyvosios (arterijų ir plaučių embolijos – dažnai klaidingai palaikomos infarkto recidyvu).

Širdies nepakankamumas bbūna tada, kai širdis, susitraukiant skilveliui, diastolės pabaigoje nepajėgia pervaryti organizmui reikiamo kraujo kiekio. Viena iš nepakankamumo komplikacijų – trombozės (sulėtėjusi kraujo srovė, nejudrumas) ir plaučių embolijos pavojus.

Dažniausia įgytų širdies vožtuvų defektų (ydų) priežastis -reumatinis endokarditas, persirgtas prieš 10 – 20metų. Paprastai pažeidžiami kairiojo skilvelio vožtuvai. Įgyti organiniai dešiniosios širdies pusės vožtuvų defektai yra labai reti. Įgytas širdies ydas galima gydyti vaistais arba chirurginiu būdu. Chirurginio gydymo būdai: vožtuvų taisymas arba pakeitimas. Širdies vožtuvai gali būti pakeičiami biologiniais (mirusiųjų širdies vožtuvai arba kiaulės širdies vožtuvai) arba mechaniniais protezais (rutuliniai, diskiniai, dvivėriai protezai). Viena iš komplikacijų po vožtuvų pakeitimo – trombozė ir embolija. Didžiausia embolijos rizika, kai naudojami plieniniai/sintetiniai vožtuvai ; yra mitralinio vožtuvo ydos bei išsiplėtęs kairysis prieširdis ir prieširdžiu virpėjimas; nepakankamas antikoaguliacinis gydymas arba jis visiškai neskiriamas. Todėl ligonis, kuriam įstatyti mechaniniai vožtuvai, visą gyvenimą turi vartoti antikoaguliantus.

Kitos retesnės patologijos galinčios sąlygoti hiperkoaguliacinę būklę ir trombozes: chroninis nuovargio sindromas ar fibromialgija, ŽIV, Thalassemia ir kt.

LITERATŪRA:

1. G. Herold „Vidaus ligos“ I dalis 1996m.

2. L. Ragelienė „Vaikų hematologija“ 2002m.

3. G. Zaleckis „Pagrindinių laboratorinių tyrimų žinynas“ 2002m.

4. Lietuvos intensyvios terapijos draugija „Hiperkoaguliacinės būklės ir antikoaguliantai“ 1999 lapkričio 18d.